|
Полное описание Рассчитать ИндексДоступности ПротивопоказанияГиперчувствительность; нельзя назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции). Побочные действияПобочные эффекты, связанные с приемом индинавира сульфата и наблюдавшиеся более чем у 2% пациентов (по результатам двойного слепого, мультицентрового, рандомизированного, оконченного испытания, проведенного в Бразилии — Study 028), представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинически выраженные побочные эффекты средней или тяжелой степени выраженности, встречавшиеся у ≥2% пациентов (Study 028)
| Системы организма/Побочные эффекты |
Частота возникновения, % |
| Индинавира сульфат (n=332) |
Индинавира сульфат + зидовудин (n=332) |
Зидовудин (n=332) |
| Организм в целом |
| Боль в животе |
16,6 |
16,0 |
12,0 |
| Слабость/утомляемость |
2,1 |
4,2 |
3,6 |
| Лихорадка |
1,5 |
1,5 |
2,1 |
| Недомогание |
2,1 |
2,7 |
1,8 |
| Желудочно-кишечный тракт |
| Тошнота |
11,7 |
31,9 |
19,6 |
| Диарея |
3,3 |
3,0 |
2,4 |
| Рвота |
8,4 |
17,8 |
9,0 |
| Кислая отрыжка |
2,7 |
5,4 |
1,8 |
| Анорексия |
2,7 |
5,4 |
3,0 |
| Повышение аппетита |
2,1 |
1,5 |
1,2 |
| Диспепсия |
1,5 |
2,7 |
0,9 |
| Желтуха |
1,5 |
2,1 |
0,3 |
| Сердечно-сосудистая система и кровь |
| Анемия |
0,6 |
1,2 |
2,1 |
| Опорно-двигательный аппарат |
| Боль в спине |
8,4 |
4,5 |
1,5 |
| Нервная система и органы чувств |
| Головная боль |
5,4 |
9,6 |
6,0 |
| Головокружение |
3,0 |
3,9 |
0,9 |
| Сонливость |
2,4 |
3,3 |
3,3 |
| Извращение вкуса |
2,7 |
8,4 |
1,2 |
| Кожные покровы |
| Зуд |
4,2 |
2,4 |
1,8 |
| Сыпь |
1,2 |
0,6 |
2,4 |
| Мочеполовая система |
| Нефролитиаз (включая почечную колику, боль в боку
с/без гематурии) |
8,7 |
7,8 |
8,1 |
| Дизурия |
1,5 |
2,4 |
0,3 |
В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) пациентов, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, в т.ч. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (в диапазоне от 4,7% до 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 нед (в диапазоне от 1 дня до 242 нед, 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, у 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.
При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ≥2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (примерно 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, превышающих 2,4 г/сут (по сравнению с приемом доз ≤2,4 г/сут).
Некоторые лабораторные параметры представлены в таблице 2.
Таблица 2
Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Study 028)
| Показатели |
Частота, % |
| Индинавира сульфат (n=329) |
Индинавира сульфат + зидовудин (n=320)
| Зидовудин (n=330) |
| Гематология |
| Понижение гемоглобина менее 70 г/л |
0,6 |
0,9 |
3,3 |
| Понижение числа тромбоцитов менее 50·109/л |
0,9 |
0,9 |
1,8 |
| Понижение числа нейтрофилов менее 0,75·109/л |
2,4 |
2,2 |
6,7 |
| Биохимия крови |
| Повышение АЛТ более 500% ВГН* |
4,9 |
4,1 |
3,0 |
| Повышение АСТ более 500% ВГН |
3,7 |
2,8 |
2,7 |
| Общий билирубин сыворотки более 250% ВГН |
11,9 |
9,7 |
0,6 |
| Повышение амилазы сыворотки более 200% ВГН |
2,1 |
1,9 |
1,8 |
| Повышение глюкозы более 13,875 ммоль/л |
0,9 |
0,9 |
0,6 |
| Повышение креатинина более 300% ВГН |
0 |
0 |
0,6 |
* ВГН - верхняя граница нормы
Данные постмаркетинговых исследований
Организм в целом: перераспределение/накопление жира в области затылка, грудной клетки, живота и забрюшинной области.
Сердечно-сосудистая система и кровь: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).
Желудочно-кишечный тракт: нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, вздутие живота, желтуха, диспепсия.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, крапивница, васкулит.
Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депрессия.
Кожа и ее придатки: сыпь, в т.ч. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, гиперпигментация, алопеция, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, зуд.
Мочеполовая система: нефролитиаз, в т.ч. с нарушением функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, кристаллурия; интерстициальный нефрит, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; лейкоцитурия, дизурия.
Прочие: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»), артралгия, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки. ВзаимодействиеНе следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).
Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).
Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).
Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).
Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).
В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.
Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).
При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).
По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в т.ч. AUC в интервале 0–8 ч после приема — на 11%, Cmax — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).
Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), т.к. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.
В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиол-содержащий контрацептив. Индинавир ингибирует деградацию ампренавира. Индинавира сульфат значимо повышает Cmax, AUC и удлиняет Т1/2 (не следует использовать сочетанно). При совместном применении с венлафаксином AUC индинавира уменьшается на 28%, а Сmax — на 36%; клиническое значение этой находки неизвестно. Индинавира сульфат (ингибитор активности CYP3A4) может повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения. В случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20–40 мг/сут. На фоне дексаметазона (индуцирует CYP3А4) возможно снижение концентрации в плазме. На фоне карбамазепина снижается уровень индинавира сульфата в крови. Конкурирует за изофермент CYP3A4, замедляет биотрансформацию, повышает уровень в плазме и увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза; одновременное применение не рекомендуется. На фоне невирапина несколько уменьшаются Сmax и AUC. Индинавира сульфат замедляет биотрансформацию (конкурирует за CYP450), может повышать уровень в плазме и увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Применение торемифена с индинавира сульфатом (сильный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Css торемифена в сыворотке; такой комбинации следует избегать. При необходимости лечения индинавира сульфатом рекомендуется прервать терапию торемифеном. При невозможности прекращения лечения торемифеном и необходимости назначения индинавира сульфата требуется тщательный мониторинг ЭКГ (ввиду возможности удлинения интервала QT). Индинавира сульфат (ингибитор CYP3A4) может приводить к существенному увеличению концентрации тразодона в плазме, повышая тем самым вероятность нежелательных явлений; в случае сочетанного приема дозу тразодона следует уменьшить. Индинавира сульфат (ингибитор изофермента цитохрома Р450 CYP3A4) значительно усиливает действие уденафила. Подавляет активность CYP3A, замедляет биотрансформацию, увеличивает концентрацию в тканях; при совместном назначении необходима осторожность.
|