|
Полное описание Рассчитать ИндексДоступности ПротивопоказанияГиперчувствительность, беременность. Побочные действияПобочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).
Таблица 4
Побочные действия лефлуномида
| Системы организма |
Частота побочных реакций, % |
| Все исследования |
Плацебо-контролируемые исследования |
Плацебо-неконтролируемые исследования |
| MN301 и US301 |
MN 302 |
| Лефлуномид, n=13391 |
Лефлуномид, n=315 |
Плацебо, n=210 |
Сульфасалазин, n=133 |
Метотрексат, n=182 |
Лефлуномид, n=501 |
Метотрексат, n=498 |
|
Организм в целом | | Аллергические реакции | 2 | 5 | 2 | 0 | 6 | 1 | 2 | | Астения | 3 | 6 | 4 | 5 | 6 | 3 | 3 | | Гриппозный синдром | 2 | 4 | 2 | 0 | 7 | 0 | 0 | | Инфекции | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | | Случайная травма | 5 | 7 | 5 | 3 | 11 | 6 | 7 | | Боль | 2 | 4 | 2 | 2 | 5 | 1 | <1 | | Боль в животе | 6 | 5 | 4 | 4 | 8 | 6 | 4 | | Боль в спине | 5 | 6 | 3 | 4 | 9 | 8 | 7 | | Сердечно-сосудистая | | Гипертензия2 | 10 | 9 | 4 | 4 | 3 | 10 | 4 | | Боль в груди | 2 | 4 | 2 | 2 | 4 | 1 | 2 | | Желудочно-кишечная | | Анорексия | 3 | 3 | 2 | 5 | 2 | 3 | 3 | | Диарея | 17 | 27 | 12 | 10 | 20 | 22 | 10 | | Диспепсия | 5 | 10 | 10 | 9 | 13 | 6 | 7 | | Гастроэнтерит | 3 | 1 | 1 | 0 | 6 | 3 | 3 | | Увеличение печени | 5 | 10 | 2 | 4 | 10 | 6 | 17 | | Тошнота | 9 | 13 | 11 | 19 | 18 | 13 | 18 | | Гастроинтестинальная/абдоминальная боль | 5 | 6 | 4 | 7 | 8 | 8 | 8 | | Язвы во рту | 3 | 5 | 4 | 3 | 10 | 3 | 6 | | Рвота | 3 | 5 | 4 | 4 | 3 | 3 | 3 | | Метаболизм | | Гипокалиемия | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | <1 | | Снижение веса | 4 | 2 | 1 | 2 | 0 | 2 | 2 | | Скелетно-мышечная | | Артралгия | 1 | 4 | 3 | 0 | 9 | <1 | 1 | | Судороги ног | 1 | 4 | 2 | 2 | 6 | 0 | 0 | | Заболевания суставов | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 | 6 | | Синовит | 2 | <1 | 1 | 0 | 2 | 4 | 2 | | Тендосиновит | 3 | 2 | 0 | 1 | 2 | 5 | 1 | | Нервная | | Головокружение | 4 | 5 | 3 | 6 | 5 | 7 | 6 | | Головная боль | 7 | 13 | 11 | 12 | 21 | 10 | 8 | | Парестезия | 2 | 3 | 1 | 1 | 2 | 4 | 3 | | Респираторная | | Бронхит | 7 | 5 | 2 | 4 | 7 | 8 | 7 | | Усиление кашля | 3 | 4 | 5 | 3 | 6 | 5 | 7 | | Респираторные инфекции | 15 | 21 | 21 | 20 | 32 | 27 | 25 | | Фарингит | 3 | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 3 | | Пневмония | 2 | 3 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 | | Ринит | 2 | 5 | 2 | 4 | 3 | 2 | 2 | | Синусит | 2 | 5 | 5 | 0 | 10 | 1 | 1 | | Кожа и придатки (кожи) | | Облысение | 10 | 9 | 1 | 6 | 6 | 17 | 10 | | Экзема | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 2 | | Зуд | 4 | 5 | 2 | 3 | 2 | 6 | 2 | | Сыпь | 10 | 12 | 7 | 11 | 9 | 11 | 10 | | Сухость кожи | 2 | 3 | 2 | 2 | 0 | 3 | 1 | | Урогенитальная | | Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 5 | 7 | 4 | 2 | 5 | 6 | Все пациенты группы US301 принимали фолиевую кислоту; в группе MN301 фолиевую кислоту не принимали; только 10% пациентов группы MN302 принимали фолиевую кислоту.
1 - включая все контролируемые и не контролируемые испытания с лефлуномидом.
2 - гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп.
В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до <3% .
Организм в целом: абсцесс, киста, лихорадка, грыжа, недомогание, боль, боль в шее, тазовая боль.
Сердечно-сосудистая система: стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, варикоз вен, васкулит, вазодилатация.
Желудочно-кишечная система: желчнокаменная болезнь, колит, запор, эзофагит, метеоризм, гастрит, гингивит, мелена, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит, увеличение слюнных желез, стоматит (или афтозный стоматит), заболевания зубов.
Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.
Кроветворная и лимфатическая системы: анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.
Метаболизм: повышение активности креатининфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.
Скелетно-мышечная система: артроз, некроз кости, костная боль, бурсит, мышечные судороги, миалгия, разрыв сухожилия.
Нервная система: тревога, депрессия, сухость во рту, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, повышенная потливость, головокружение.
Респираторная система: астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.
Кожа и придатки кожи: угри, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение окраски волос и цвета кожи, гематома, простой герпес, опоясывающий герпес, папулезная сыпь, заболевания ногтей, кожные заболевания, кожные узелки, подкожные узелки, язвы кожи.
Органы чувств: нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.
Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, менструальные расстройства, заболевания предстательной железы, учащение мочеиспускания, вагинальный кандидоз.
Еще более редкие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических испытаниях, включали следующие: 1 случай анафилактической реакции, произошедший в период исследований в Фазе II во время повторного начала испытания препарата после прерывания лечения из-за появления сыпи; крапивница; эозинофилия; транзиторная тромбоцитопения (редко); лейкопения <2000 клеток/мм3 (редко). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались отдельные случаи панцитопении, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и многоформной эритемы. ВзаимодействиеВ in vivo исследованиях по взаимодействию ЛС выявлено несущественное взаимодействие между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами для внутреннего применения, и циметидином.
In vitro исследования связывания ЛС с белками показали отсутствие воздействия варфарина на связывание белками активного метаболита М1. В то же время было показано, что М1 увеличивает на 13–50% содержание свободных фракций диклофенака, ибупрофена и толбутамида в концентрациях клинического диапазона. In vitro исследования метаболизма лефлуномида показали, что М1 ингибирует CYP2C9, который отвечает за метаболизм НПВС. Показано, что М1 ингибирует образование 4-гидроксидиклофенака из диклофенака in vitro. Клиническая значимость этих данных не известна, однако в клинических испытаниях широко использовалось сопутствующее применение НПВС и подобных эффектов не наблюдалось.
Прием колестирамина или активированного угля пациентами (n=13) и добровольцами (n=96) приводит к быстрому и достоверному снижению в плазме М1 (см. «Меры предосторожности»).
Метотрексат. У 30 пациентов совместный прием лефлуномида (100 мг/день в течение 2 дней, далее – 10–20 мг/день) и метотрексата (10–25 мг/нед с фолиевой кислотой) показал отсутствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Однако совместный прием увеличивает риск гепатотоксичности.
Гепатотоксичные препараты. Возрастание побочных эффектов может проявиться при совместном приеме лефлуномида и гепатотоксичных соединений. Это необходимо принять во внимание, когда такие препараты применяются сразу после лечения лефлуномидом без предварительного использования процедуры выведения лефлуномида. В небольшом исследовании (n=30) при совместном применении лефлуномида и метотрексата у 5 из 30 пациентов наблюдались 2–3-кратные подъемы активности ферментов печени. Эти подъемы снижались: в 2-х случаях — при продолжении приема обоих препаратов, в 3-х случаях — после отмены лефлуномида. Более чем 3-кратное увеличение наблюдалось у других 5 пациентов. Эти подъемы снизились: у 2-х пациентов – при продолжении приема обоих препаратов, у 3-х — после отмены лефлуномида.
Рифампицин. При совместном приеме однократной дозы лефлуномида и многократных доз рифампицина уровни М1 повышались приблизительно на 40% по сравнению с их значением без приема рифампицина. Поэтому в связи с возможностью повышения уровней лефлуномида при его многократном применении, при совместном использовании с рифампицином, необходимо проявлять осторожность. Активированный уголь снижает эффект лефлуномида, препятствуя всасыванию и стимулируя выведение через кишечник. С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с варфарином (метаболизируется с помощью CYP2C9); сообщалось об увеличении ПВ при одновременном применении этих ЛС. На фоне лефлуномида, ингибирующего CYP2C9, замедляется биотрансформация диклофенака и увеличивается (до полуторакратной) концентрация в крови. Колестирамин снижает эффект лефлуномида, препятствуя всасыванию и стимулируя выведение через кишечник. Увеличивает (взаимно) риск поражения печени (сочетанное применение не рекомендуется). Рифампицин ускоряет биотрансформацию лефлуномида (индуцирует CYP3A4) и повышает содержание в крови его активного метаболита с возможным усилением эффекта (при сочетанном применении необходима осторожность). С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с фенитоином (метаболизируется с помощью CYP2C9).
|