|
Полное описание Рассчитать ИндексДоступности ПротивопоказанияГиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), выраженная нейтропения — менее 1,5·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения), у больных с саркомой Капоши — нейтропения менее 1,0·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения). Побочные действияПо объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 — рак яичников, 319 — рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.
Гематологические: нейтропения менее 2·109/л (90%), нейтропения менее 0,5·109/л (52%), лейкопения менее 4·109/л (90%), лейкопения менее 1·109/л (17%), тромбоцитопения менее 100·109/л (20%), тромбоцитопения менее 50·109/л (7%), анемия – уровень гемоглобина менее 110 г/л (78%), анемия – уровень гемоглобина менее 80 г/л (16%).
Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.
Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8–11 день лечения, нормализация наступает на 22 день. Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения — у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей.
При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8–9 день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.
Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы — 2% пациентов.
У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костно-мозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.
Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница) отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
Сердечно-сосудистые. Артериальная гипотензия (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. В 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, нарушения ритма сердца (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м2 развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом.
В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%). В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ, возникшие на фоне лечения.
Неврологические. Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом.
Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (менее 1% случаев): судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.
Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней.
Гепатотоксичность. Повышение уровня АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.
Гастроинтестинальные. Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52, 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).
Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, болевые ощущения, эритема, индурация. Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела.
Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% больных. Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14–21 днем терапии. Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% больных, в т.ч. у 1% — в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата. В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением. ВзаимодействиеПо данным клинических исследований, при введении паклитаксела после инфузии цисплатина наблюдалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином).
В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела. При сочетанном применении возрастает риск поражения почек и увеличивается вероятность развития бронхоспазма и гипотензии. На фоне паклитаксела увеличивается риск развития веноокклюзионной болезни печени. Верапамил замедляет биотрансформацию паклитаксела. Винкристин in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). На фоне винорелбина увеличивается риск развития нейропатии; при одновременном или последовательном назначении необходима осторожность. Дакарбазин повышает (взаимно) риск поражения печени. Дексаметазон в условиях in vitro не изменяет скорость биотрансформации паклитаксела, не влияет на его связывание с белками плазмы крови. Дифенгидрамин не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Инфузия паклитаксела (снижает клиренс) после доксорубицина вызывает более глубокую нейтропению с эпизодами стоматита по сравнению с назначением до доксорубицина. Изотретиноин in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). Кетоконазол (ингибитор микросомального окисления) замедляет биотрансформацию паклитаксела и может пролонгировать эффект. На фоне кетоконазола замедляется биотрансформация. Увеличивает (взаимно) вероятность осложнений. Ранитидин не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Совместное применение может непрогнозируемо изменять эффект и требует осторожности. Ставудин увеличивает (взаимно) вероятность развития периферической нейропатии. Тенипозид in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). Тестостерон ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (показано in vitro). Третиноин in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). Хинидин ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (показано in vitro), подавляет метаболизм паклитаксела. Циклоспорин in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). На фоне циклоспорина повышается плазменный уровень. Циметидин (ингибитор микросомального окисления) подавляет метаболизм паклитаксела. При инфузии паклитаксела после цисплатина снижается клиренс паклитаксела (на треть), в большей степени усиливается супрессия костного мозга по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином). Эритромицин in vitro замедляет образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). Этинилэстрадиол in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов). Этопозид in vitro ингибирует образование 6-альфа-гидроксипаклитаксела (одного из основных метаболитов).
|