Элетриптан

Рассчитать ИндексДоступности

Фармакологическая группа

• Серотонинергические средства 
• Цефалоспорины 

Характеристика

Элетриптан (элетриптана гидробромид) – селективный агонист серотониновых 1B/1D (5-HT_1B/1D) рецепторов.

Молекулярная масса 463,40. Элетриптана гидробромид – белый или светлый порошок, легко растворимый в воде.

Противопоказания

Гиперчувствительность; ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, бессимптомная ишемия, подтвержденная документально); наличие симптомов или данных, соотносящихся с ИБС, спазмом коронарных артерий, включая вариантную стенокардию Принцметала, или другими перенесенными или имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями; цереброваскулярный синдром, включающий инсульт любого типа, а также преходящие нарушения мозгового кровообращения; заболевания периферических сосудов, включая абдоминальную ишемию; неконтролируемая гипертензия; гемиплегическая или базилярная мигрень; период в течение 24 ч после приема других агонистов 5-HT₁-рецепторов, эрготаминсодержащих или эрготаминподобных препаратов, таких как дигидроэрготамин, метисергид; тяжелая печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, следовательно, элетриптан рекомендуется использовать во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормление грудью. Элетриптан выделяется с грудным молоком. У 8 женщин получивших однократную дозу 80 мг, среднее содержание элетриптана в грудном молоке через 24 ч составило примерно 0,02% принятой дозы. Соотношение между средней концентрацией элетриптана в грудном молоке и в плазме составляет 1:4, но отличается большой вариабельностью. Кривая «концентрация в грудном молоке — время» для элетриптана похожа на таковую в плазме на протяжении 24 ч (при этом концентрация вещества в молоке в среднем составляет 1,7 нг/мл). Уровень активного N-десметилметаболита в грудном молоке не измерялся. Элетриптан должен назначаться кормящим женщинам с осторожностью.

Побочные действия

После использования агонистов 5-HT₁-рецепторов имели место серьезные побочные эффекты со стороны сердца, некоторые из них закончились летальным исходом. Такие случаи чрезвычайно редки, и о большинстве из них сообщалось у пациентов, имеющих прогностические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщаемые случаи включали в себя спазм коронарных артерий, транзиторную ишемию миокарда, инфаркт миокарда, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях

В кратковременных плацебо-контролируемых исследованиях среди 4597 пациентов, которые начинали лечение приступа мигрени с элетриптана, наиболее частыми побочными реакциями были: астения, тошнота, головокружение и сонливость. Эти эффекты были дозозависимыми. В долговременных открытых исследованиях, в которых пациентам предоставлялась возможность лечить многократные приступы мигрени на протяжении 1 года, 128 пациентов (8,3%) из 1544 прекратили лечение из-за побочных эффектов.

Побочные эффекты изучались в расширенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых участвовало, в общей сложности, 5125 больных мигренью, получавших элетриптан в дозе 20, 40, 80 мг или плацебо (табл. 2). Эти данные отражают результаты, полученные в закрытых контролируемых условиях клинических испытаний в тщательно отобранной популяции пациентов. В реальной клинической практике или других клинических исследованиях их частота не может учитываться в качестве условия назначения и считаться закономерностью, т.к. группы пациентов могут быть другими. В таблице приведены только те побочные эффекты, которые были более частыми в группах пациентов, получавших элетриптан, по сравнению с группой плацебо (частота встречаемости при какой-либо дозе ≥2%).

Таблица 2

Побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся при лечении элетриптаном

В целом элетриптан хорошо переносится. При всех дозах большинство побочных эффектов слабые или преходящие. Частота побочных эффектов в клинических исследованиях не возрастала, когда в течение 24 ч элетриптан принимался повторно. Частота побочных эффектов в контролируемых клинических исследованиях не зависела от пола, возраста и расы пациентов. Частота побочных эффектов также не менялась при совместном использовании препаратов, применяемых обычно для профилактики мигрени (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, трициклические антидепрессанты), заместительной терапии эстрогенами и пероральных контрацептивов.

Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении элетриптана

Далее представлены побочные эффекты, встречавшиеся с частотой <2%. Поскольку сообщения включали явления, наблюдаемые в открытых исследованиях, роль элетриптана в их возникновении трудно реально определить. Кроме того, вариабельность ассоциированных с побочными эффектами сообщений, терминология, используемая в описаниях побочных эффектов и т.д. ограничивает значение количественной оценки.

Общие: >1% — боль в спине, ОРВИ, болевой синдром; 0,1–1% — отек лица и недомогание (дисфория); <0,1% — вздутие живота, абсцесс, случайная травма, аллергическая реакция, лихорадка, гриппоподобный синдром, халитоз, грыжа, гипотермия, отклонения в лабораторных анализах, кандидоз, ревматоидный артрит, шок.

Сердечно-сосудистые: >1% — пальпитация; 0,1–1% — гипертензия, мигрень, нарушение периферического кровообращения, тахикардия; <0,1% — стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, AV блокада, брадикардия, гипотензия, обморок, тромбофлебит, нарушение мозгового кровообращения, ангиоспазм, желудочковая аритмия.

ЖКТ: 0,1–1% — анорексия, запор/диарея, отрыжка, эзофагит, метеоризм, гастрит, гастроинтестинальные функциональные нарушения, глоссит, повышенная саливация и изменения печеночных проб; <0,1% — гингивит, гематемезис, снижение аппетита, нарушение функции прямой кишки, стоматит, нарушение функции языка, отек языка, заболевания зубов.

Эндокринная система: <0,1% — зоб, аденома щитовидной железы, тиреоидит.

Система крови и лимфы: <0,1% — анемия, цианоз, лейкопения, лимфоаденопатия, моноцитоз, пурпура.

Метаболизм: 0,1–1% — повышение уровня креатининфосфокиназы, водянка, периферические отеки, жажда; <0,1% — повышение уровня щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипергликемия, увеличение или снижение массы тела.

Костно-мышечная система: 0,1–1% — артралгия, артрит, артроз, боль в костях, миалгия, миастения; <0,1% — опухоли костей, нарушение функции суставов, миопатия, тендосиновит.

Неврологические: >1% — гипертония, гипестезия, головокружение; 0,1–1% — нарушение сна, ажитация, тревога, апатия, атаксия, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, эмоциональная лабильность, эйфория, гиперестезия, гиперкинез, дискоординация движений, инсомния, нервозность, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение мышления, тремор; <0,1% — нарушение походки, амнезия, афазия, кататоническая реакция, деменция, диплопия, дистония, галлюцинации, гемиплегия, гиперальгезия, гипокинезия, истерия, маниакальная реакция, невропатия, невроз, окулогирный криз, паралич, психотическая депрессия, нарушение сна, судороги.

Дыхательная система: >1% — фарингит; 0,1–1% — астма, диспноэ, нарушение дыхания, инфекция дыхательного тракта, ринит, изменение голоса, зевание; <0,1% — бронхит, ощущение нехватки воздуха, кашель, носовое кровотечение, икота, гипервентиляция, ларингит, синусит, повышение количества мокроты.

Кожа и придатки кожи: >1% — потливость; 0,1–1% — зуд, сыпь, поражение кожных покровов; <0,1% — алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, псориаз, нарушение пигментации кожи, гипертрофия кожи, крапивница.

Органы чувств: 0,1–1% — нарушение зрения, конъюнктивит, боль в ушах, боль в глазах, нарушение слезоотделения, фотофобия, нарушение вкуса, шум в ушах; <0,1% — нарушение аккомодации, сухость конъюнктивы, нарушение слуха, кровоизлияние в глаз, средний отит, паросмия, птоз.

Мочеполовая система: 0,1–1% — импотенция, полиурия, частое мочеиспускание, нарушение уродинамики; <0,1% — боль в молочных железах, боль в области почек, лейкорея, меноррагия, нарушение менструальной функции, вагинит.

Взаимодействие

CYP3A4 ингибиторы. Исследования in vitro показали, что элетриптан метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. При совместном использовании с кетоконазолом C_max элетриптана увеличивалась в 3 раза, AUC — в 6 раз, T_1/2 — с 5 до 8 ч и T_max — с 2,8 до 5,4 ч. Другие клинические исследования показали 2-кратный рост C_max и 4-кратный рост AUC при одновременном приеме эритромицина с элетриптаном. При одновременном приеме верапамила и элетриптана C_max элетриптана возрастала в 2 раза, а AUC — в 3 раза. Одновременный прием флуконазола приводил к увеличению C_max элетриптана в 1,4 раза и AUC — в 2 раза.

Элетриптан нельзя использовать в течение 72 ч после таких мощных ингибиторов CYP3A4 как: кетоконазол, итраконазол, нефазодон, тролеандомицин, кларитромицин, ритонавир и нелфинавир.

Пропранолол. В присутствии пропранолола C_max и AUC элетриптана возрастали на 10 и 33% соответственно. При этом не наблюдалось интерактивного повышения АД. Для пациентов, принимающих пропранолол, не требуется уточнения дозировки.

Влияние элетриптана на другие ЛС. По данным исследований на микросомах клеток печени человека in vitro показано, что элетриптан незначительно ингибирует CYP1A2, 2C9, 2E1 и 3A4 в концентрациях выше 100 мкМ. Несмотря на то что элетриптан оказывает влияние на CYP2D6 в высоких концентрациях, этот эффект не пересекается с метаболизмом других лекарств при использовании элетриптана в рекомендованных дозах. Отсутствуют данные о способности элетриптана in vitro или in vivo влиять на ферменты, участвующие в метаболизме лекарств. Не исследовано влияние элетриптана на ферменты, не относящиеся к цитохрому P450. Поэтому маловероятно, что элетриптан приводит к клинически важному взаимодействию опосредованно через эти ферменты.

Эрготаминсодержащие лекарства. При совместном применении возможно взаимное усиление ангиоспастического эффекта (совместное использование эрготаминсодержащих или эрготаминподобных медикаментов, таких как дигидроэрготамин или метисергид, и элетриптана в течение 24 ч не рекомендуется) — см. «Противопоказания».

Ингибиторы МАО. Элетриптан не является субстратом МАО, следовательно, не ожидается взаимодействия между элетриптаном и ингибиторами МАО.

Другие агонисты 5-HT₁-рецепторов. Совместное использование других агонистов 5–HT₁-рецепторов в течение 24 ч после приема элетриптана не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

Влияние на лабораторные тесты. Нет данных, что прием элетриптана влияет на результаты наиболее частых лабораторных анализов.

Передозировка

Симптомы. В премаркетинговых клинических исследованиях не сообщалось о значимой передозировке. У добровольцев (n=21), получивших однократную дозу 120 мг не отмечалось клинически значимых побочных реакций. В Фазе 3 испытаний суточная доза достигала 160 мг.

На основании фармакодинамики агонистов 5-HT_1B/1D-рецепторов, при передозировке могут возникнуть гипертензия и другие, более серьезные симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: T_1/2 элетриптана — около 4 ч, поэтому наблюдение пациентов после передозировки элетриптана должно продолжаться по крайней мере около 20 ч или дольше, пока сохраняются симптомы и признаки. Специфического антидота не существует. В случае тяжелой интоксикации рекомендована интенсивная терапия, включая проведение ИВЛ для обеспечения адекватной оксигенации и поддержание сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, какой эффект отказывает гемодиализ или перитонеальный диализ на концентрацию элетриптана в плазме.

Способ применения и дозы

Внутрь, подбор дозы производится на индивидуальной основе. При приступе мигрени у взрослых: 20 или 40 мг однократно (более эффективна доза 40 мг (см. Клинические исследования). Доза 80 мг, несмотря на большую эффективность, связана с возрастанием частоты побочных эффектов, следовательно максимальная рекомендованная однократная доза составляет 40 мг. Если после приема начальной дозы головная боль уменьшилась, а затем вновь возвратилась, рекомендуется повторить прием элетриптана, но не ранее чем через 2 ч. В контролируемых клинических исследованиях при отсутствии эффекта от начальной дозы не выявлено положительного результата от повторного приема препарата. Максимальная суточная доза не должна превышать 80 мг.

Безопасность применения для купирования более 3 приступов мигрени за 30-дневный период не установлена.

Особые указания

Злоупотребление лекарственным препаратом и зависимость. Хотя возможность злоупотребления элетриптаном не оценивалась, признаков толерантности, синдрома отмены, лекарственно-зависимого поведения или злоупотребления в клинических исследованиях не наблюдалось. Класс агонистов 5-HT_1B/1D рецепторов не ассоциируются со злоупотреблением лекарствами.

Меры предосторожности

Элетриптан рекомендуется использовать только после установления точного диагноза мигрени.

Общие. Как и при использовании других агонистов 5-HT₁-рецепторов, после приема элетриптана сообщалось о появлении ощущения сжимания, боли, давления и тяжести в области сердца, в горле или челюсти. Явления с локализацией в грудной клетке, горле, шее и челюсти не ассоциировались с аритмическими или ишемическими изменениями на ЭКГ в клинических исследованиях. Поскольку агонисты 5-HT₁-рецепторов могут вызывать спазм коронарных артерий, пациенты, имеющие признаки или симптомы, похожие на стенокардию, после приема элетриптана перед получением дополнительной дозы препарата должны быть обследованы на наличие сердечно-сосудистой патологии или на предрасположенность к вариантной стенокардии Принцметала. Они должны пройти мониторинг ЭКГ, если доза увеличивается или похожие симптомы повторяются. После применения какого-либо препарата из агонистов 5-HT₁-рецепторов у пациентов, испытавших другие симптомы или признаки, похожие на снижение кровотока (такие как абдоминальная ишемия или синдром Рейно), необходимо проводить аналогичные исследования.

Риск ишемии миокарда и/или инфаркта миокарда или других нарушений сердечно-сосудистой системы. Не рекомендуется использовать элетриптан у пациентов с возможными нераспознанными заболеваниями коронарных артерий, прогнозируемыми на основании наличия факторов риска (гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, диабет, отягощенный семейный анамнез по заболеваниям коронарных артерий, женщины в хирургической или физиологической менопаузе, мужчины старше 40 лет). Исключение составляют случаи, когда имеются данные обследования сердечно-сосудистой системы, подтверждающие отсутствие у пациента заболеваний коронарных артерий, ИБС или других значимых сердечно-сосудистых заболеваний. Если в истории болезни пациента во время обследования сердечно-сосудистой системы по результатам ЭКГ или других исследований выявлены данные, указывающие или соответствующие коронароспазму или ишемии миокарда, то элетриптан не назначается (см. «Противопоказания»). Пациентам с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, у которых по данным обследования состояние сердечно-сосудистой системы удовлетворительное, строго рекомендуется осуществить прием первой дозы элетриптана в хорошо оснащенном кабинете врача или другого медицинского работника, за исключением пациентов, ранее принимавших элетриптан. Поскольку ишемия миокарда может протекать без клинических симптомов, рекомендуется у пациентов с факторами риска во время первого приема элетриптана провести ЭКГ-исследование непосредственно после приема препарата. Рекомендуется также периодически обследовать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов, в течение длительного времени использующих агонисты 5-HT₁-рецепторов, включая элетриптан, если у них есть или появились факторы риска, прогнозирующие вышеописанные сердечно-сосудистые заболевания, и если они продолжают принимать элетриптан.

Влияние на сердце и летальные исходы, ассоциированные с приемом агонистов 5-HT₁-рецепторов. Сообщалось о серьезных побочных явлениях со стороны сердца, включая острый инфаркт миокарда, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма и летальный исход в течение нескольких часов после приема других агонистов 5-HT₁-рецепторов. Принимая во внимание распространенность использования агонистов 5-HT₁-рецепторов у пациентов с мигренью, частота этих явлений чрезвычайно низка.

Премаркетинговые исследования элетриптана проведены у 7143 людей. В клиническом исследовании пациенты, имеющие в анамнезе стенокардию, гипертензию и гиперхолестеринемию, получали в/в элетриптан (С_max 127 нг/мл, эквивалентно пероральному приему 60 мг элетриптана) и были подвергнуты диагностической коронароангиографии. Сообщалось о сжимающих болях в грудной клетке, и наблюдался документированный ангиографически коронароспазм с ишемическими изменениями на ЭКГ. Согласно одному сообщению, элетриптан вызвал фибрилляцию предсердий у пациента, имевшего в анамнезе аналогичное нарушение ритма.

В постмаркетинговом периоде применения элетриптана имеется одно сообщение об инфаркте миокарда и летальном исходе у пациента с факторами риска по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (гипертензия, гиперлипидемия, отягощенный семейный анамнез) при недопустимом совместном использовании элетриптана и суматриптана. Неконтролируемый характер постмаркетинговых наблюдений не дает возможности определить окончательно, был ли летальный исход действительно вызван приемом элетриптана, или это случайность.

Цереброваскулярные явления и летальные исходы, ассоциированные с приемом агонистов 5-HT₁-рецепторов. Сообщалось о геморрагическом инсульте, субарахноидальном кровоизлиянии и других цереброваскулярных явлениях (некоторые сопровождались летальным исходом), у пациентов, получавших агонисты 5-HT₁-рецепторов. В ряде случаев это стало возможным из-за назначения агонистов 5-HT₁-рецепторов по ошибочному представлению о наблюдаемых симптомах как проявлениях мигрени, тогда как цереброваскулярные заболевания были первичными. Необходимо отметить, что у пациентов с мигренью возрастает риск определенных цереброваскулярных расстройств (таких как инсульт, кровоизлияние, преходящие нарушения мозгового кровообращения).

Другие ангиоспастические явления. Агонисты 5-HT₁-рецепторов могут вызывать не только коронарный ангиоспазм. Сообщалось о периферической сосудистой ишемии и ишемии толстой кишки с болями в животе и кровавой диареей при использовании агонистов 5-HT₁-рецепторов.

Повышение АД. Сообщалось о редких случаях значительного подъема АД, включая гипертонические кризы, у пациентов, получающих агонисты 5-HT₁-рецепторов, с гипертензией или без гипертензии в анамнезе. В клинических фармакологических исследованиях прием элетриптана внутрь, в дозе 60 мг и выше, вызывал небольшое транзиторное дозозависимое повышение АД, в основном диастолического, согласующееся с механизмом действия и других агонистов 5-HT_1B/1D-рецепторов. Эффект был наиболее выражен: у пожилых пациентов, при почечной недостаточности. У одного пациента с циррозом печени после приема 80 мг элетриптана отмечалось АД 220/96 мм рт.ст. через 5 ч после приема. Эти явления продолжались до 7 часов. Элетриптан противопоказан пациентам с неконтролируемой гипертензией (см. «Противопоказания»). Наблюдалось повышение среднего давления в легочной артерии на 18% после приема других агонистов 5-HT₁-рецепторов в исследованиях пациентов, подвергнутых катетеризации сердца.

В педиатрической практике безопасность и эффективность использования элетриптана не установлена, поэтому элетриптан не рекомендован к применению у пациентов моложе 18 лет. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 274 подростков, страдающих мигренью, эффективность элетриптана (40 мг) у пациентов 11–17 лет не установлена. Наблюдаемые побочные явления были сходны с теми, о которых сообщалось в клинических исследованиях взрослых. Длительная безопасность элетриптана исследована у 76 подростков, получавших лечение свыше одного года. Наблюдались побочные эффекты, характерные для взрослых.

Гериатрия. Элетриптан получали только 50 пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов в большей степени возрастало АД, чем у более молодых. Фармакокинетическое распределение у пожилых было сходным с таковым у молодых. Отмечался статистически значимый рост T_1/2 между пожилыми (с 65 до 93 лет) и молодыми взрослыми (18–45 лет) (см. Фармакокинетика). В клинических исследованиях не отмечалось явной разницы в эффективности или частоте побочных эффектов между пациентами моложе 65 лет и пациентами 65 лет и старше (n=50).

Печеночная недостаточность. Элетриптан не должен назначаться пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. метаболизм ЛС у таких пациентов не изучен. У людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью уточнения дозы не требуется.

CYP3A4 ингибиторы. Элетриптан не рекомендуется использовать ранее чем через 72 ч после приема мощных ингибиторов CYP3A4: кетоконазола, итраконазола, нефазодона, тролеандомицина, кларитромицина, ритонавира, нелфинавира и др. (см. «Взаимодействие»). При быстром в/в введении элетриптана в концентрациях, превышающих достигаемые при пероральном приеме в дозе 80 мг, в присутствии мощных ингибиторов CYP3A4, по данным коронарографии, наблюдалось небольшое дозозависимое уменьшение диаметра коронарных артерий (эффект, присущий и другим агонистам 5-HT₁-рецепторов).

Химическое название

3-[[(2R)-1-Метил-2-пирролидинил]метил]-5-[2-(фенилсульфонил)этил]-1H-индол

Брутто-формула

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Фармакология

Элетриптан с высокой степенью сродства связывается с 5-HT_1B, 5-HT_1D и 5-HT_1F рецепторами, обладает умеренным сродством к 5-HT_1A, 5-HT_1E, 5-HT_2B и 5-HT₇ рецепторам и не проявляет сродства к 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT_5A и 5-HT₆ рецепторам. Элетриптан не обладает фармакологической активностью по отношению к альфа₁-, альфа₂-, бета-адренергическим, D₁-, D₂-дофаминергическим, мускариновым и опиоидным рецепторам.

Эффективность агонистов серотониновых рецепторов при лечении мигрени объясняется тригеминоваскулярной гипотезой, согласно которой они, с одной стороны, стимулируя 5-HT₁-рецепторы, расположенные на чувствительных нервных окончаниях тройничного нерва, угнетают проведение болевых импульсов и высвобождение провоспалительных нейропептидов и, с другой стороны, стимулируя аналогичные рецепторы мозговых сосудов, включая артериовенозные анастомозы, повышают их тонус. Выявлено, что элетриптан угнетает активность тройничного нерва у крыс, а у анестезированных собак он вызывает снижение кровотока в каротидной системе в сочетании с небольшим повышением АД при использовании больших доз. Несмотря на то что влияние на кровоток каротидного артериального русла было, в основном, селективным, наблюдалось также уменьшение диаметра коронарных артерий.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности элетриптана были выполнены на мышах и крысах (при добавлении его к пище в течение 104 недель их жизни). У крыс, при применении высокой дозы препарата (75 мг/кг/сут), повышалась частота развития тестикулярной стромальной аденомы. Эта доза примерно в 6 раз превышает дозу, достигаемую у человека при назначении максимально рекомендуемой суточной дозы 80 мг (МРДЧ). Элетриптан, при использовании в дозе 15 мг/кг/сут, которая примерно в 2 раза превышает МРДЧ, не вызывал этого эффекта. У мышей, при применении высокой дозы 400 мг/кг/сут, возрастала частота гепатоцеллюлярной аденомы. Эта доза примерно в 18 раз превышает МРДЧ, тогда как в дозе 90 мг/кг/сут, примерно в 7 раз превышающей МРДЧ, этот эффект не наблюдался.

Мутагеность

Элетриптан не оказывал мутагенного эффекта в тестах на бактериях и клетках млекопитающих in vitro, в т.ч. получены отрицательные результаты в тесте Эймса и в тесте на генные мутации в локусе HGPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы) на клетках яичников китайского хомячка. Не отмечалось кластогенного действия в 2 микроядерных тестах на мышах in vivo. Результаты кластогенного теста на лимфоцитах человека оказались противоречивыми: частота полиплоидии возрастала только в отсутствии активации метаболизма (-S9 условия).

Влияние на фертильность

При исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах использовались дозы 50, 100 и 200 мг/кг/сут, которые у самцов крыс в 4, 8 и 16 раз превышали МРДЧ, а у самок — в 7, 14 и 28 раз были выше МРДЧ. Отмечалось удлинение цикла течки при дозе 200 мг/кг/сут за счет увеличения длительности течки, определяемой по вагинальным выделениям. Отмечалось также дозозависимое статистически значимое снижение среднего числа желтых тел у половозрелых самок при всех 3 дозах, что приводило к снижению числа имплантаций и количества жизнеспособных плодов. Это указывает на частичное торможение овуляции элетриптаном. Влияния препарата на фертильность самцов и другие показатели фертильности самок не отмечалось.

Репродуктивная токсичность

Элетриптан у крыс и кроликов при пероральном введении в высоких дозах вызывает токсическое действие (снижение веса плода и новорожденных и увеличение частоты пороков развития у эмбрионов). Влияние на вес плода и новорожденного отмечалось при дозах в 6 и 12 раз превышающих МРДЧ 80 мг. Рост количества анатомических аномалий наблюдался у крыс и кроликов при дозе, которая была у крыс в 12 раз больше МРДЧ и примерно равной МРДЧ у кроликов. У беременных крыс, получавших элетриптан в период органогенеза в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/сут, снижался вес плода. Частота нарушений формирования костей позвоночника и грудины возрастала при дозе 100 мг/кг/сутки (примерно 12 МРДЧ). Доза в 100 мг/кг/сут была также токсична для беременных самок, что проявилось снижением веса беременных крыс за период гестации. Доза, не вызывавшая развитие токсичности у крыс, примененная во время органогенеза, составляет примерно 30 мг/кг, что примерно в 4 раза превышает МРДЧ. У новозеландских белых кроликов элетриптан, введенный во время органогенеза в дозе 50 мг/кг/сут, что примерно соответствует 12 МРДЧ, вызывает снижение веса плода. Частота нарушений формирования грудины и смещения полой вены возрастала во всех группах (5, 10 и 50 мг/кг/сут). Токсического воздействия на материнскую особь не наблюдалось при всех дозах. Доза, не вызывающая развития токсичности у кроликов, подвергнутых исследованию во время органогенеза, не установлена.

Накопление в меланинсодержащих тканях

У крыс, однократно получивших меченный элетриптан (3 мг/кг), выведение радиоактивности из сетчатки было замедленно, предположительно из-за того что элетриптан и/или его метаболиты связываются с меланином глаз. Поскольку может иметь место накопление лекарственного вещества в тканях, богатых меланином, то после продолжительного его использования увеличивается возможность токсического действия элетриптана. Поэтому при назначении элетриптана необходимо учитывать возможность долгосрочных офтальмологических эффектов.

Помутнение роговицы

Преходящее помутнение роговицы отмечалось у собак, получавших элетриптан внутрь в дозе 5 мг/кг и выше. Это наблюдалось в течение первой недели введения, но, несмотря на продолжающееся применение, не сохранялось впоследствии. В дозе 2,5 мг/кг (примерно равной МРДЧ) этот эффект не наблюдался.

Фармакокинетика

У здоровых испытуемых элетриптан хорошо всасывается после приема внутрь с пиком плазменной концентрации примерно через 1,5 ч после приема. У пациентов с умеренной и тяжелой формами мигрени T_max составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность элетриптана составляет, в среднем, 50%. Фармакокинетические параметры при пероральном приеме в клиническом диапазоне доз незначительно превышают пропорциональные дозе. AUC и C_max элетриптана возрастает примерно на 20–30% после приема внутрь с жирной пищей.

Объем распределения элетриптана после в/в введения — 138 л. Связывание с белками плазмы умеренное и составляет 85%.

Единственным известным активным метаболитом элетриптана является N-деметилированный метаболит. В экспериментах на животных этот метаболит вызывает вазоконстрикцию, аналогично элетриптану. Несмотря на то, что вычисленный T_1/2 N-деметилированного метаболита около 13 ч и концентрация его в плазме составляет 10–20% от исходного вещества, он вряд ли в значительной степени участвует в суммарном с исходным соединением эффекте. Исследования in vitro показали, что элетриптан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).

Окончательный T_1/2 элетриптана составляет примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь — примерно 3,9 л/ч, внепочечный клиренс составляет около 90% от общего клиренса.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. Фармакокинетические параметры элетриптана в целом не зависят от возраста. Элетриптан получали всего 50 пациентов старше 65 лет. Фармакокинетические параметры элетриптана у людей пожилого возраста были сходны с таковыми у людей молодого возраста. Отмечалось статистически значимое увеличение T_1/2 (с 4,4 ч до 5,7 ч) между пожилыми пациентами (возраст 65–93 года) и молодыми (возраст 18–45 лет).

Пол. Фармакокинетика элетриптана не зависит от пола.

Раса. Сравнение фармакокинетических исследований, проведенных в западных странах и Японии показало примерно 35% снижение AUC элетриптана у добровольцев мужского пола в Японии по сравнению с европейцами. Популяционные фармакокинетические анализы в 2 клинических исследованиях не показали явных отличий фармакокинетики между пациентами европеоидной и других рас.

Менструальный цикл. В испытаниях у 16 здоровых женщин фармакокинетика элетриптана оставалась неизменной на протяжении всех фаз менструального цикла.

Почечная недостаточность. Не отмечалось значимых изменений клиренса у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Влияние наличия тяжелой формы печеночной недостаточности на метаболизм элетриптана не оценивалось. У людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью отмечался рост AUC (на 34%), T_1/2 и C_max (на 18%).

Клинические исследования

Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени была исследована в 8 рандомизированных, двойных, слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Во всех использовалась доза 40 мг. В 7 исследованиях изучалась доза 80 мг, в 2 исследования была включена доза 20 мг. Во всех 8 исследованиях пациенты, участвовавшие в рандомизации, лечились амбулаторно. В 7 исследованиях участвовали взрослые, в 1 — подростки (в возрасте 11–17 лет). Пациенты, участвовавшие в 7 исследованиях у взрослых, были в возрасте от 18 до 78 лет (средний возраст — 40 лет), из них 94% составляли пациенты европеоидной расы и 85% — женщины. Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы в отношении приема лекарственного средства при умеренной и сильной головной боли. Результат лечения, определяемый как снижение интенсивности головной боли с умеренной или сильной до незначительной или до полного исчезновения боли, оценивался через 2 ч после приема (табл. 1). Учитывались также ассоциированные симптомы — тошнота, рвота, фотофобия и фонофобия.

Таблица 1

Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени

* - p<0,05 в сравнении с плацебо
N - доза не применялась

Продолжительность эффекта оценивалась в течение 24 ч после приема. В исследованиях у взрослых повторный прием элетриптана или другого лекарственного средства был разрешен через 2–24 ч после начала лечения, в случае упорной или рецидивирующей головной боли. Случаи и частота использования такого дополнительного лечения также фиксировались. В 7 исследованиях у взрослых процент больных с положительным результатом лечения в течение 2 часов от его начала был значительно выше среди пациентов, получающих элетриптан во всех дозах, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

На эффективность элетриптана не влияли длительность приступа, пол или возраст пациента, фаза менструального цикла или сопутствующая пероральная заместительная терапия эстрогенами. В единственном исследовании у подростков (n=274) эффект в течение 2 часов после приема наблюдался в 57% случаев как в группе получавших таблетки элетриптана 40 мг, так и в группе получавших плацебо.

Применение

По данным Physicians Desk Reference (2008), элетриптан показан для купирования у взрослых приступа мигрени с аурой или без ауры.

Элетриптан не предназначен для профилактики мигрени или для лечения гемиплегической или базилярной мигрени (см. «Противопоказания»). Безопасность и эффективность элетриптана при лечении пучковой (кластерной, серийной) головной боли, которая встречается, в основном, у пожилых мужчин, не установлена.

Год последней корректировки

Дополнительная литература

Physicians Desk Reference.- 62-th ed.- Thomson PDR.- 2008.- P. 2527–2531.