Экселон

Действующее вещество

• Ривастигмин

Последняя актуализация описания производителем

Фармакологическая группа

• м-, н-Холиномиметики, в т.ч. антихолинэстеразные средства 

Состав и форма выпуска

в пакете из многослойного ламината 1 ТТС; в пачке картонной 3, 7 или 30 пакетов.

Описание лекарственной формы

Круглая ТТС с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями. На подложке пластыря маркировка: «АМСХ» — для ТТС 4,6 мг/сут и «BHDI» — для ТТС 9,5мг/сут.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0,5–1 ч. C_max достигается через 10–16 ч. После достижения С_max концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон^®.

Равновесная концентрация ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^®, в диапазоне доз от 4,6 до 9,5 мг/сут. Несмотря на то, что экспозиция (С_max и AUC) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон^®.

При увеличении дозировки ТТС Экселон^® от 4,6 до 9,5 мг/сут отмечалось повышение AUC ривастигмина в 2,6 раз.

Относительная разница между C_max и C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0,58 до 0,77, что значительно меньшее, чем при пероральном применении (ИК от 3,96 до 6,24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг на 24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельность C_max и AUC_0–24ч ривастигмина составляла 43 и 49% для ТТС Экселон^® и 74 и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_max и AUC_0–24ч ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45 и 43% для пластыря и 71 и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 35 кг, в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон^® на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, при этом врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20–30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® была выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_ss составляет 82,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с Т_1/2 из плазмы крови около 3,4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение Т_1/2 после использования ТТС Экселон^® (3,4 ч) по сравнению с пероральным или в/в применением (1,4 и 1,7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный Cl ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2,7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0,7 для трансдермального пластыря против 3,5 при пероральном применении, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов. В неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Фармакокинетика у больных пожилого возраста. У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Изучение применения ТТС Экселон^® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек. Изучение применения ТТС Экселон^® у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженным нарушением функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелым нарушением функции почек изменений C_max и AUC не наблюдалось.

Показания

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера, в т.ч. вероятная).

Противопоказания

повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата;

дети (применение ривастигмина у детей не изучалось, поэтому назначать препарат не рекомендуется).

С осторожностью:

синдром слабости синусного узла или нарушения проводимости (синоатриальная и AV блокада);

обструкция мочевыводящих путей и судорожный синдром (холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома);

бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе (как и другие холиномиметики);

пациенты с массой тела менее 50 кг (отмечалось более частое развитие неблагоприятных явлений и прекращение терапии препаратом вследствие развития нежелательных реакций);

клинически выраженная печеночная дисфункция (может отмечаться более частое развитие нежелательных явлений).

У вышеуказанных пациентов следует с осторожностью проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут).

Применение при беременности и кормлении грудью

Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Однако безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли ривастигмин в грудное молоко. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Побочные действия

Общая частота развития нежелательных явлений (НЯ) на фоне терапии ТТС Экселон^® (50,5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3–12 мг (63,3%) (для сравнения, в группе плацебо — этот показатель составлял 46%).

Наиболее частыми были нежелательные явления со стороны пищеварительной системы. Тошнота (7,2%) и рвота (6,2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23,1 и 17% соответственно (в группе плацебо те же показатели составляли 5 и 3,3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 человек) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки) оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100).

Инфекции и инвазии: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто — анорексия.

Психические нарушения: часто — тревожность, депрессия, делирий.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, обморок; очень редко — экстрапирамидные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота; диарея, диспепсия, боль в животе; иногда — язва желудка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления трансдермального пластыря: часто — эритема, отек и зуд, раздражение, воспаление в месте наклеивания, повышенная утомляемость, астения, повышение температуры тела, снижение массы тела.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах выше 9,5 мг/сут нижеуказанные НЯ отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут и плацебо: головокружение, бессонница, возбуждение, снижение аппетита, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих НЯ на фоне терапии ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут была сходной с таковой в группе плацебо.

Раздражение кожи. При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эритема) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 ч. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут отмечалось легкое (21,8%), умеренное (12,5%), выраженное (6,5%) покраснением кожи, зуд легкой (11,9%), умеренной (7,3%) и выраженной (5%) степени.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут зуд и эритема наблюдались у 1,7% и 1,1% пациентов соответственно. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2,4% случаев.

Взаимодействие

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими ЛС не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетических взаимодействий ривастигмина с другими ЛС, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение ПВ при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто используемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, пероральные гипогликемические препараты, антигипертензивные средства центрального действия, бета-адреноблокаторы, БКК, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, эстрогены, анальгетики, включая НВПС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых НЯ.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Передозировка

Симптомы: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение АД, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата. После консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® нет.

Лечение: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3,4 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Трансдермально.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

Таблица

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^®

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут 1 раз в день.

После 4 нед лечения, при хорошей переносимости, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (например тяжелой рвоты).

Если НЯ сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой больным дозы.

Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема, внутрь могут перейти на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом:

- у больных, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 мг/сут, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут.

- у больных, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9,5 мг/сут.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® не требуется.

Ривастигмин не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Инструкция по применению

Внимание! Единовременно можно использовать только одну ТТС Экселон^®. Каждую последующую ТТС Экселон^® следует наклеивать только после удаления предыдущей.

ТТС Экселон^® нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом.

Куда прикреплять ТТС Экселон^®:

- ТТС Экселон^® наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом в верхней или нижней половине туловища, предплечья или грудной клетки, на участках, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой;

- не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления препарата во избежание его отклеивания;

- ТТС Экселон^® нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу.

Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС Экселон^® следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например если вы прикрепили ТТС Экселон^® на область живота справа, то в следующий раз разместите систему слева.

На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в 1 нед.

Как прикреплять ТТС Экселон^®:

- препарат извлекают из запаянного пакета непосредственно перед применением;

- для извлечения ТТС Экселон^® следует разрезать или разорвать пакет по обозначенной пунктиром линии или бороздке;

- клейкая сторона ТТС Экселон^® покрыта защитной пленкой;

- следует аккуратно снять защитную пленку, предохраняющую клейкую сторону ТТС Экселон^®, не касаясь клейкой поверхности пальцами;

- сразу после удаления защитной пленки следует наклеить ТТС Экселон^® на кожу верхней или нижней половины туловища, предплечья или грудной клетки;

- после прикрепления ТТС к коже необходимо снять другой защитный слой;

- следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон^® в месте прикрепления на 30 сек. Необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- при необходимости после наклеивания рекомендуется написать на ТТС тонкой шариковой ручкой дату прикрепления (например день недели).

ТТС Экселон^® представляет собой тонкий, непрозрачный, пластичный пластырь для наклеивания на кожу.

Препарат следует использовать сразу после извлечения из запаянного пакета.

ТТС Экселон^® необходимо носить постоянно и заменить на новую через 24 ч.

Прикрепление ТТС на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Как удалять ТТС Экселон^®: следует отогнуть один из уголков и быстрым движением снять ТТС.

Как утилизировать использованную ТТС Экселон^®:

- следует согнуть использованную ТТС пополам и соединить клейкие части между собой;

- следует поместить использованную ТТС Экселон^® в пакет. Пакет с использованной ТТС следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо помыть руки с мылом.

Условия ношения ТТС Экселон^® (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла):

- ТТС Экселон^® не отклеивается при водных процедурах (душ, ванны, бассейн). Возможно плавать прикрепив ТТС под купальным костюмом. Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- больным, использующим ТТС Экселон^®, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).

Что делать если ТТС Экселон^® отклеилась: если ТТС Экселон^® отклеился его необходимо заменить новой ТТС до конца дня. На следующий день следует как обычно прикрепить новую ТТС Экселон^®.

Особые указания

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны ЖКТ, как тошнота и рвота, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина.

Если терапия препаратом Экселон^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрацию с ТТС Экселон^® 4,6 мг/сут.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать вес больного.

Воздействие на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. У пациентов, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Условия хранения

Срок годности

Синонимы нозологических групп

Синонимы фармгрупп

Цены в интернет-аптеках Москвы

Фармакодинамика

Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активности фермента восстанавливается до исходного уровня через 3,6 ч.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза в сутки (максимальная доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение ТТС Экселон^® у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10–20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE). приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации и др.).

Условия отпуска из аптек

По рецепту.