|
Вориконазол : cправка по взаимодействиям
Полное описание Рассчитать ИндексДоступности ПротивопоказанияГиперчувствительность, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином, сиролимусом, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбитал), ритонавиром (400 мг каждые 12 ч), эфавирензом (см. «Взаимодействие»). Побочные действияНаиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, сепсис, периферические отеки, боль в животе, респираторные нарушения. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.
Побочные эффекты, которые наблюдались при применении вориконазола и, возможно, были связаны с лечением (n=1493):
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (3,2%), галлюцинации (2,5%), головокружение (1,3%), нарушение зрения (20,6%), фотофобия (2,4%), изменение цветовосприятия (1,3%), кровоизлияние в сетчатку (0,2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия (2,5%), повышение АД (1,9%), снижение АД (1,7%, вазодилатация (1,5%), тромбоцитопения (0,5%), анемия (0,1%), лейкопения (0,3%), панцитопения (0,1%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (5,9%), рвота (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), в т.ч. повышение ЩФ (3,6%), АСТ (1,9%), АЛТ (1,8%), билирубина (0,8%); боль в животе (1,7%), диарея (1,1%), холестатическая желтуха (1,1%), сухость во рту (1,0%), желтуха (0,2%).
Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки (1,1%), нарушение функции почек (0,5%), острая почечная недостаточность (0,5%), повышение креатинина (0,3%).
Аллергические реакции: сыпь (5,8%), макуло-папулезная сыпь (1,1%), зуд (1,1%).
Прочие: лихорадка (6,2%), озноб (4,1%), гипокалиемия (1,6%), гипомагниемия (1,1%), боль в груди (0,9%).
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.
Механизм их развития не известен, хотя, вероятнее всего, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.
Кожные реакции. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.
При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. «Меры предосторожности»).
Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):
Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии, атаксия, отек головного мозга, гиперестезия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидный синдром, нистагм, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, диплопия, глазодвигательные нарушения, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, нарушение вкусового восприятия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): предсердная или желудочковая аритмия, брадикардия, наджелудочковая тахикардия, AV блокада, бигеминия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, кардиомегалия, кардиомиопатия, геморрагический/ишемический инсульт, сердечная недостаточность, эндокардит, экстрасистолия, остановка сердца, инфаркт миокарда, тромбофлебит, флебит, анемия (в т.ч. макро-, нормо- или микроцитарная, мегалобластная, апластическая), лимфоаденопатия, агранулоцитоз, ДВС-синдром, лимфангит.
Со стороны респираторной системы: респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
Со стороны органов ЖКТ: перитонит, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), ЛДГ, билирубина, хейлит, холелитиаз, холецистит, запор, дуоденит, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, псевдомембранозный колит, печеночная кома.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит, некроз канальцев почек.
Со стороны кожных покровов: фоточувствительность, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экзема, псориаз, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), крапивница, ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема.
Аллергические реакции: отек, отек лица, анафилактоидные реакции (в т.ч. приливы крови к лицу, потливость, тахикардия, одышка, обморочное состояние, тошнота, зуд и кожная сыпь).
Прочие: асцит, целлюлит, гриппоподобный синдром, гипертермия, болевой синдром (в т.ч. боль в спине, боль в боку, боль в тазовой области, загрудинная боль), артрит, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, инфекция, в т.ч. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, сепсис, недостаточность функции коры надпочечников, гипер- или гипотиреоз, гипогликемия, гиперхолестеринемия, эозинофилия. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.
Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, — 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.
Реакции, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (см. «Меры предосторожности»). ВзаимодействиеВориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:
Рифампицин (индуктор CYP450) — рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax в плазме и AUCτ вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. «Противопоказания»).
Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 мг каждые 12 ч) снижает Сmax в равновесном состоянии и AUCτ вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Сmax в равновесном состоянии и AUCτ ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. «Противопоказания»).
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, в т.ч. фенобарбитал (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. «Противопоказания»).
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную Сmax и AUCτ вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Сmax и AUCτ эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. «Противопоказания»).
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.
Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. «Противопоказания»).
Сиролимус (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает Сmax и AUCτ сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. «Противопоказания»).
Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4) — у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmax и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает Сmax и AUCτ такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Варфарин (субстрат CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.
Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
Статины (субстраты CYP3A4) — in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) — in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCτ вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает Сmax и AUCτ фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).
Рифабутин (индуктор CYP450) — рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCτ вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmax и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96 и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmax и AUCτ соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmax и AUCτ рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает Сmax и AUCτ вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Сmax и AUCτ омепразола на 116 и 280% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования in vitro показывают, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmax и AUCτ вориконазола на 18 и 23% соответственно.
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmax и AUCτ вориконазола.
Макролиды — эритромицин (ингибитор CYP3A4, 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Сmax и AUCτ вориконазола.
Преднизолон (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает Сmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно.
Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином) — вориконазол не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на Сmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).
Индинавира сульфат (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCτ вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax, Cmin и AUCτ индинавира сульфата (800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Фармацевтическая несовместимость. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% для в/в инфузий, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови. Одновременное применение вориконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) с бозентаном не рекомендуется, т.к. повышение концентрации бозентана в плазме крови может увеличить частоту и выраженность побочных эффектов. Вориконазол замедляет (взаимно: оба ингибируют CYP3A4) биотрансформацию и повышает концентрацию в крови. Вориконазол (ингибитор CYP3A4) повышает уровень такролимуса в крови; при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Применение торемифена с вориконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Css торемифена в сыворотке; такой комбинации следует избегать. При необходимости лечения вориконазолом рекомендуется прервать терапию торемифеном. При невозможности прекращения лечения торемифеном и необходимости назначения вориконазола требуется тщательный мониторинг ЭКГ (ввиду возможности удлинения интервала QT). Может потребоваться корректировка дозы цинакалцета (частично метаболизируется изоферментом CYP3A4), если больной во время терапии начинает или прекращает принимать вориконазол (мощный ингибитор CYP3A4). Совместное применение эзомепразола и вориконазола (комбинированный ингибитор CYP3А4 и CYP2C19) может приводить к более чем двукратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Как правило, в таких случаях не требуется коррекции дозы эзомепразола. Применение вориконазола (субстрат CYP2C19 и ингибитор CYP3A4 и CYP2C) одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих этих веществ.
|