Алискирен

Рассчитать ИндексДоступности

Фармакологическая группа

• Ингибиторы ренина 

Брутто-формула

Код CAS

Взаимодействия с другими действующими веществами

Типовая клинико-фармакологическая статья

Фармдействие. Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I, который с помощью АПФ преобразуется в активный ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулируя высвобождение катехоламинов, усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию Na⁺, что, приводит к повышению АД. Длительное повышение ангиотензина II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. Ангиотензин II уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению ренина в плазме крови. Алискирен ингибирует РААС на стадии лимитирующей скорость реакции, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, блокирующих систему на более поздних этапах. Т.о. алискирен снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на 50–80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II. При приеме в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 ч. Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85–90% от максимального) достигается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Гипотензивный эффект сохраняется в ходе длительного (до 1 года) применения. При приеме 300 мг/сут соотношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. После прекращения лечения АД возвращается к исходному значению в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина. При комбинации алискирена с рамиприлом частота развития «сухого» кашля была достоверно ниже по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8% и 4,7% соответственно). При комбинации алискирена с амлодипином (10 мг) достоверно снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4% соответственно). Монотерапия при сахарном диабете позволяет достичь эффективного и безопасного снижения АД; при комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности. У пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне терапии гидрохлоротиазидом, дополнительное применение алискирена обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Фармакокинетика. Биодоступность — 2,6%, TС_max — 1–3 ч. C_max и AUC линейно зависимы от дозы в диапазоне 75–600 мг; прием с пищей снижает C_max и AUC. У больных с ХПН C_max и AUC увеличиваются в 0,8–2 раза. TC_ss при приеме 1 раз в сутки — 5–7 дней и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза. Связь с белками — 47–51%. Объем распределения (после в/в введения) — 135 л. Mетаболизируется с участием изофермента CYP3A4 (1,4%). Плазменный клиренс (после в/в введения) — 9 л/ч. T_1/2 — 40 ч (34–41 ч). Выводится кишечником — 91% (в неизмененном виде), почками — 0,6%.

Показания. Артериальная гипертензия.

Противопоказания. Гиперчувствительность, ангионевротический отек в анамнезе при применении алискирена, тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), тяжелая ХПН (креатинин более 150 мкмоль/л — для женщин, более 177 мкмоль/л — для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), нефротический синдром, реноваскулярная гипертензия, гемодиализ, одновременный прием циклоспорина, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью. Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, сахарный диабет, снижение ОЦК, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки.

Дозирование. Внутрь, независимо от приема пищи, начальная и поддерживающая доза — 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг 1 раз в сутки.

Побочное действие. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000).

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея.

Со стороны кожных покровов: нечасто — кожная сыпь.

Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита на 0,05 ммоль/л и 0,16% соответственно; гиперкалиемия (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо).

Прочие: сухой кашель (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо), ангионевротический отек.

При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с др.гипотензивными ЛС, чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и 1% случаев соответственно.

Передозировка. Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическая терапия.

Взаимодействие. Валсартан и метформин снижают C_max и AUC алискирена на 28%; амлодипин, циметидин повышают C_max и AUC алискирена на 29% и 19% соответственно.

Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин). При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 50%. При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 80%, повышение абсорбции кетоконазола в ЖКТ и снижение его выведения с желчью. Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза, однако, коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) C_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 и 5 раз соответственно, в связи с чем, их одновременный прием не рекомендуется.

Снижает AUC и C_max фуросемида на 28% и 49% соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Одновременный прием солей К⁺, калийсберегающих диуретиков и др. ЛС, повышающих концентрацию К⁺ в крови, калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводит к гиперкалиемии, в связи с чем требуется осторожность при их одновременном применении с алискиреном.

Особые указания. На фоне приема алискирена возможно повышение концентрации К⁺, креатинина, мочевины крови, характерное для ЛС, влияющих на РААС. Необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

При появлении признаков ангионевротического отека (затруднение дыхания, глотания, отек лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить.

В начале лечения алискиреном у пациентов со снижением ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия.

У больных сахарным диабетом при применении алискирена в комбинации с ингибитором АПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5,5%).