Флуконазол : cправка по взаимодействиям

 

Полное описание

Рассчитать ИндексДоступности

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременный прием терфенадина при многократном использовании доз флуконазола 400 мг и выше; совместное применение с ЛС, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются посредством CYP3A4 (такие как цизаприд, астемизол, хинидин) — см. «Взаимодействие».

Побочные действия

У пациентов, получавших однократную дозу при вагинальном кандидозе

При проведении сравнительных клинических исследований в США у пациентов с вагинальным кандидозом (n=448), получавших однократную дозу флуконазола 150 мг, суммарная частота побочных эффектов, возможно связанных с приемом лекарства, составила 26%; у пациентов, получавших препарат сравнения (n=448) – 16%. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом флуконазола, были: головная боль (13%), тошнота (7%), абдоминальная боль (6%), диарея (3%), диспепсия (1%), головокружение (1%), извращение вкуса (1%). Большинство побочных эффектов было слабой или умеренной степени выраженности. Очень редко в маркетинговых исследованиях отмечались ангиоэдема и анафилактические реакции.

У пациентов, получавших многократные дозы при других инфекциях

В клинических испытаниях примерно у 16% из 4048 пациентов, леченных флуконазолом в течение 7 и более дней, отмечались побочные реакции. Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 1,5%, из-за отклонений в лабораторных тестах — у 1,3% пациентов.

Во время лечения флуконазолом клинически выраженные побочные эффекты более часто отмечались у ВИЧ-инфицированных больных (21%), в отличие от не-ВИЧ-инфицированных (13%). Число пациентов, прекративших лечение из-за возникновения неблагоприятных эффектов, было сходным в обеих группах (1,5%).

Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических испытаниях при лечении флуконазолом в течение 7 и более дней более чем в 1% случаев и были связаны с приемом лекарства (n=4048): тошнота (3,7%), головная боль (1,9%), кожная сыпь (1,8%), рвота (1,7%), абдоминальная боль (1,7%) и диарея (1,5%).

Побочные эффекты, связь которых с лечением флуконазолом вероятна: гепатотоксичность, иммунологические реакции.

Гепатотоксичность.

Объединенные данные клинических испытаний и маркетингового опыта показывают, что лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход. Не выявлено очевидной взаимосвязи флуконазол-ассоциированной гепатотоксичности с общей дневной дозой, продолжительностью терапии, полом, возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно (но не всегда) является обратимым, симптомы исчезают после прекращения терапии. Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазом выявлены нарушения функциональных печеночных тестов. Лечение флуконазолом должно быть прекращено при возникновении клинически выраженных симптомов развивающегося заболевания печени, которое может быть связано с лечением флуконазолом.

Реакции со стороны печени могут иметь разную выраженность: от небольшого транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз до клинически выраженного гепатита, холестаза, фульминантной печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были в главным образом у пациентов, страдающих тяжелым основным заболеванием (СПИД, опухолевые заболевания) и часто получающих полимедикаментозную терапию.

В двух сравнительных испытаниях оценки эффективности флуконазола в отношении предотвращения рецидивов криптококкового менингита было выявлено статистически значимое повышение медианы уровней АСТ от базового. Повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 8 раз выше верхнего предела нормы было отмечено примерно у 1% пациентов, леченных флуконазолом. Эти случаи наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием (СПИД, злокачественные новообразования), большинство из которых получали множественную сопутствующую лекарственную терапию, включая многие ЛС с известной гепатотоксичностью. Частота повышения уровня трансаминаз была выше у пациентов, получавших одновременно с флуконазолом одно или более из следующих средств: рифампин, фенитоин, изониазид, вальпроевая кислота, пероральные гипогликемические средства – производные сульфонилмочевины.

Иммунологические реакции: сообщалось о редких случаях анафилаксии.

Побочные эффекты, связь которых с лечением флуконазолом не установлена.

Со стороны ЦНС: судороги.

Дерматологические: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; алопеция.

Эксфолиативные кожные заболевания при лечении флуконазолом развивались редко, у пациентов с серьезными основными заболеваниями (СПИД, опухолевые заболевания) редко они имели фатальный исход. Если на фоне лечения флуконазолом проявляются кожные симптомы, требуется тщательное наблюдение больного и при нарастании симптоматики лечение флуконазолом необходимо прекратить.

Гематопоэтические и лимфатические: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Метаболические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Побочные действия, наблюдавшиеся у детей

При проведении клинических испытаний Фазы 2 и 3 в США и Европе у 577 пациентов в возрасте 1 день−17 лет, леченных флуконазолом в дозах до 15 мг/кг/сут вплоть до 1616 дней, побочные эффекты у детей наблюдались в 13% случаев; у пациентов, получавших препарат сравнения (n=451) — в 9% случаев. Наиболее общими отмеченными побочными эффектами были следующие: рвота (5,4%), абдоминальная боль (2,8%), тошнота (2,3%), диарея (2,1%). Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 2,3% пациентов, из-за отклонений в лабораторных тестах (в большинстве случаев — повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы) — у 1,4% пациентов.

Взаимодействие

Флуконазол увеличивает Т1/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов — производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия). Повышает концентрации фенитоина (в случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке). На фоне флуконазола увеличиваются (замедляется биотрансформация) сывороточные концентрации теофиллина (следует проводить тщательный мониторинг концентрации теофиллина в крови и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом). При одновременном применении зидовудина с флуконазолом отмечается повышение Cmax зидовудина на 84%, AUC — на 74%, T1/2 пролонгируется примерно на 128%; возможно увеличение побочных эффектов зидовудина (может потребоваться снижение дозы зидовудина). Флуконазол повышает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax — примерно на 55% и снижает клиренс саквинавира примерно на 50% (может потребоваться коррекция дозы саквинавира).

Флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса предположительно из-за ингибирования метаболизма сиролимуса, опосредованного CYP3A4 и P- гликопротеином (при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы сиролимуса).

Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови).

При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться ПВ, в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия и мелена); рекомендуется тщательный мониторинг ПВ, может потребоваться изменение дозы варфарина. Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC снижается на 25%, Т1/2 — на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола).

При приеме флуконазола (100 мг) совместно с гидрохлоротиазидом (50 мг) в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме крови здоровых добровольцев (n=13) повышался примерно на 40%, почечный клиренс снижался на 30%.

При одновременном применении флуконазола и рифабутина повышаются сывороточные концентрации рифабутина. Имеются сообщения о развитии увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВС, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (в т.ч. напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак); рекомендуется частое наблюдение больных для своевременного выявления побочных эффектов и НПВС-опосредованной токсичности; может понадобиться корректировка дозы НПВС.

При одновременном приеме флуконазола (200 мг ежедневно) и целекоксиба (200 мг) Cmax увеличивалась на 68%, AUC — на 134%; при совместном приеме может понадобиться уменьшение дозы целекоксиба наполовину.

Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (в т.ч. цизаприд, астемизол, хинидин) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов.

На фоне флуконазола замедляется биотрансформация цизаприда, увеличивается риск сердечно-сосудистых нарушений, в т.ч. фатальных аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии). В контролируемых исследованиях показано, что применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан (см. «Противопоказания»).

Флуконазол может увеличивать системное воздействие некоторых БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин), которые метаболизируются с участием CYP3A4. Больных, одновременно получающих флуконазол и нифедипин, рекомендуется тщательно наблюдать в связи с увеличением риска возникновения побочных эффектов.

Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает уровень карбамазепина в сыворотке крови (на 30%), повышается риск развития токсичности карбамазепина; может понадобиться изменение дозы карбамазепина.

Флуконазол может повышать сывороточную концентрацию перорально принимаемого такролимуса (риск нефротоксичности); при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса. Не отмечалось значимых фармакокинетических изменений при применении такролимуса в/в.

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты; это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами короткого действия у пациентов, принимающих флуконазол, может потребоваться снижение дозы бензодиазепина.

Флуконазол повышает эффект амитриптилина; желательно измерение уровня амитриптилина/нортриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед, при необходимости следует корректировать дозу амитриптилина.

Имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 мес после окончания терапии флуконазолом. Предположительно, окончание терапии флуконазолом (ингибитор CYP3A4) вызвало повышение активности этого изофермента, что привело к повышению метаболизма преднизона. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.

Антациды не влияют на всасывание флуконазола.

Раствор для инфузий совместим с растворами 20% глюкозы, Рингера, Хартмана, хлористого калия в глюкозе, натрия бикарбоната 4,2%, изотоническим раствором натрия хлорида.

Азитромицин

При одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между этими ЛС не установлено.

Алпразолам

Флуконазол как ингибитор CYP3A замедляет биотрансформацию и снижает клиренс; совместное назначение не рекомендуется.

Аминофиллин

На фоне флуконазола увеличиваются (замедляется биотрансформация) плазменные концентрации аминофиллина.

Амитриптилин

Флуконазол повышает эффект амитриптилина; желательно измерение уровня амитриптилина/нортриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед, при необходимости следует корректировать дозу амитриптилина.

Амлодипин

Флуконазол может увеличивать системное воздействие амлодипина (метаболизируется с участием CYP3A4). Больных, одновременно получающих флуконазол и амлодипин, рекомендуется тщательно наблюдать в связи с увеличением риска возникновения побочных эффектов.

Амфотерицин B

Флуконазол ослабляет эффект: ингибирует синтез стеролов оболочки и цитоплазматической мембраны грибков, лишая тем самым амфотерицин B места связывания.

Аторвастатин

На фоне флуконазола (ингибитор CYP3A4) замедляется биотрансформация, увеличивается плазменный уровень и возрастает риск миопатии и рабдомиолиза; одновременное применение не рекомендуется.

Бозентан

Одновременный прием бозентана и флуконазола (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови; следует соблюдать осторожность при совместном применении.

Варфарин

Увеличивает эффект.

Винорелбин

Флуконазол, ингибируя CYP3A, замедляет элиминацию, повышает концентрацию в тканях и увеличивает вероятность развития побочных эффектов.

Гидрохлоротиазид

При приеме флуконазола (100 мг) совместно с гидрохлоротиазидом (50 мг) в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме крови здоровых добровольцев (n=13) повышался примерно на 40%, почечный клиренс снижался на 30%. Изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, не требуется.

Глибенкламид

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) усиливается гипогликемический эффект; совместное применение требует мониторинга уровня гликемии.

Глибенкламид + Метформин

При одновременном назначении комбинации глибенкламид+метформин и флуконазола последний увеличивает T1/2 глибенкламида и повышает риск развития гипогликемических реакций.

Гликлазид

Флуконазол снижает скорость элиминации и усиливает гипогликемический эффект.

Глимепирид

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) усиливается гипогликемический эффект; совместное применение требует мониторинга уровня гликемии.

Глимепирид

Флуконазол замедляет биотрансформацию, усиливает гипогликемический эффект глимепирида; совместное применение требует мониторинга уровня гликемии.

Глипизид

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) усиливается гипогликемический эффект; совместное применение требует мониторинга уровня гликемии.

Даптомицин

При необходимости даптомицин можно применять (вводить в/в) одновременно с флуконазолом.

Зидовудин

При одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax зидовудина на 84%, AUC — на 74%, T1/2 пролонгируется примерно на 128%; возможно увеличение побочных эффектов зидовудина (может потребоваться снижение дозы зидовудина).

Зидовудин

Флуконазол блокирует биотрансформацию и увеличивает (взаимно) плазменную концентрацию.

Ивабрадин

Флуконазол замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии.

Изониазид

Изониазид повышает вероятность увеличения уровня трансаминаз в сыворотке.

Исрадипин

Флуконазол может увеличивать системное воздействие исрадипина (метаболизируется с участием CYP3A4). Больных, одновременно получающих флуконазол и исрадипин, рекомендуется тщательно наблюдать в связи с увеличением риска возникновения побочных эффектов.

Карбамазепин

Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает уровень карбамазепина в сыворотке крови (на 30%), повышается риск развития токсичности карбамазепина; может понадобиться изменение дозы карбамазепина.

Кветиапин

При сочетанном применении кветиапина с флуконазолом необходима осторожность и соответствующее снижение дозы кветиапина.

Кларитромицин

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) увеличиваются равновесная Cmin и AUC.

Ловастатин

При системном действии ингибирует CYP3A4, замедляет биотрансформацию, увеличивает плазменный уровень и повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза; одновременное применение не рекомендуется.

Мидазолам

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты; это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами короткого действия у пациентов, принимающих флуконазол, может потребоваться снижение дозы бензодиазепина.

Нифедипин

Флуконазол может увеличивать системное воздействие нифедипина (метаболизируется с участием CYP3A4). Больных, одновременно получающих флуконазол и нифедипин, рекомендуется тщательно наблюдать в связи с увеличением риска возникновения побочных эффектов.

Пимекролимус

Сопутствующее назначение флуконазола (ингибитор изофермента CYP3A) с пимекролимусом должно проводиться с осторожностью.

Преднизон

Имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 мес после окончания терапии флуконазолом. Предположительно, окончание терапии флуконазолом (ингибитор CYP3A4) вызвало повышение активности этого изофермента, что привело к повышению метаболизма преднизона. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.

Рифабутин

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) увеличивается концентрация рифабутина в крови; совместное применение может приводить к развитию увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Рифампицин

Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC снижается на 25%, Т1/2 — на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола).

Саквинавир

Флуконазол повышает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax — примерно на 55% и снижает клиренс саквинавира примерно на 50% (может потребоваться коррекция дозы саквинавира).

Симвастатин

На фоне флуконазола (ингибитор CYP3A4) замедляется биотрансформация, увеличивается плазменный уровень и возрастает риск миопатии и рабдомиолиза; одновременное применение не рекомендуется.

Сиролимус

Флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса предположительно из-за ингибитрования метаболизма сиролимуса, опосредованного CYP3A4 и P- гликопротеином (при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы сиролимуса).

Такролимус

Флуконазол (ингибитор CYP3A4) может повышать сывороточную концентрацию перорально принимаемого такролимуса (риск нефротоксичности); при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса.

Не отмечалось значимых фармакокинетических изменений при применении такролимуса в/в.

Такролимус

Флуконазол (ингибитор CYP3A4) повышает уровень такролимуса в крови; при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса почти у всех пациентов.

Теофиллин

На фоне флуконазола увеличиваются (замедляется биотрансформация) сывороточные концентрации теофиллина; следует проводить тщательный мониторинг концентрации теофиллина в крови и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом.

Терфенадин

На фоне флуконазола (в дозе 400 мг в день и более) значительно увеличивается плазменный уровень терфенадина (следствие замедления биотрансформации), возникает опасность удлинения интервала QT и развития аритмии (флуконазол в дозе 400 мг и более в таком сочетании противопоказан); при комбинированном использовании необходима осторожность.

Толбутамид

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) усиливается гипогликемический эффект; совместное применение требует мониторинга уровня гликемии.

Трабектедин

Одновременное применение с флуконазолом (ингибитор CYP3A4) может ослаблять метаболизм трабектедина (метаболизируется в основном CYP3A4) и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости совместного применения следует тщательно контролировать развитие токсичности.

Фелодипин

Флуконазол может увеличивать системное воздействие фелодипина (метаболизируется с участием CYP3A4). Больных, одновременно получающих флуконазол и фелодипин, рекомендуется тщательно наблюдать в связи с увеличением риска возникновения побочных эффектов.

Фенитоин

На фоне флуконазола замедляется биотрансформация и увеличивается плазменная концентрация фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.

Хлорпропамид

На фоне флуконазола (замедляет биотрансформацию) усиливается гипогликемический эффект; совместное применение требует мониторинга уровня гликемии.

Целекоксиб

На фоне флуконазола (ингибирует CYP2C9) замедляется биотрансформация целекоксиба и в 2 раза увеличивается его концентрация в плазме; при совместном приеме может понадобиться уменьшение дозы целекоксиба наполовину.

Цизаприд

Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан. На фоне флуконазола замедляется биотрансформация цизаприда, увеличивается риск сердечно-сосудистых нарушений, в т.ч. фатальных аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии). В контролируемых исследованиях показано, что применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.

Циклоспорин

Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушения функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови).

Циклоспорин

Флуконазол ингибирует CYP3A, замедляет биотрансформацию и может увеличивать плазменную концентрацию циклоспорина.

Этравирин

Флуконазол (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме.