Велкейд
Действующее веществоПоследняя актуализация описания производителем06.08.2009Фармакологическая группаСостав и форма выпуска
Лиофилизат для приготовления
раствора для внутривенного введения |
1 фл. |
бортезомиб (PS-341) |
3,5 мг |
вспомогательные вещества: маннитол,
азот |
|
во флаконах по 10 мл; в пачке картонной 1 флакон. Описание лекарственной формыБелая или почти белая лиофилизированная масса или порошок. Фармакологическое действиеФармакологическое действие - противоопухолевое.ФармакокинетикаПри в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой Сmax препарата в плазме составляет 57 и 112 нг/мл соответственно.
При последующем введении препарата Сmax в плазме крови находится в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м2.
Среднее время Т1/2 препарата при многократном введении составляет 40–193 ч. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2, средний общий клиренс составляет 102 и 112 л/ч соответственно, а после последующих введений — 15–32 л/ч соответственно.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.
Участие изоферментов CYP2D6 и 2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2 метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов протеасом 26S.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек. Показаниямножественная миелома в составе комбинированной терапии (терапия 1-й линии);
множественная миелома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии (терапия 2-й линии);
мантийно-клеточная лимфома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии. Противопоказанияповышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входяших в состав препарата;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (отсутствие опыта применения).
С осторожностью:
Тяжелые нарушения функций печени и почек. Применение при беременности и кормлении грудьюПротивопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Побочные действияВ целом показатели безопасности препарата Велкейд® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд®.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли: как очень часто — >10%, часто — 1–10%, нечасто — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — <0,01%, включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения; редко — ДВС-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто — застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко — полная AV блокада, тампонада сердца.
Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто — кровохарканье; редко — острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто — боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня АСТ, повышение уровня ЩФ, повышение уровня ГГТ; нечасто — отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, нарушение показателей функции печени; редко — ишемический колит, острый панкреатит.
Со стороны периферической и центральной нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто — извращение вкуса, полинейропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто — потеря сознания, потеря вкуса; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
Со стороны органов слуха: нечасто — нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.
Со стороны органов зрения: часто — снижение четкости зрения, инфекция и раздражение конъюнктивы.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфекции нижних дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто — инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто — гиперчувствительность к лекарствам; редко — глазной герпес, герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.
Со стороны кожных покровов: очень часто — кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях, миалгия, артралгия.
Местные реакции: нечасто — боль в месте инъекции, флебит.
Метаболические нарушения: часто — гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто — синдром лизиса опухоли.
Пациенты с мантийно-клеточной лимфомой
Показатели безопасности препарата Велкейд® у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.
Значительные различия между 2 группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой. ВзаимодействиеВ исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан–преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно. ПередозировкаСимптомы: острое симптоматическое падение АД и тромбоцитопения со смертельным исходом (при превышении рекомендуемой дозы более чем в 2 раза).
Лечение: терапия для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Необходим контроль показателей жизненных функций больного. Специфический антидот к препарату Велкейд® не известен. Способ применения и дозыВ/в струйно, в течение 3–5 с.
Монотерапия
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд®
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; 1,0 мг/м2 — до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.
Таблица 1
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Тяжесть периферической нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции |
Доза и режим введения не требуют коррекции |
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) |
Снизить дозу до 1,0 мг/м2 |
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) |
Приостановить применение препарата Велкейд® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2
и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) |
Прекратить применение препарата Велкейд® |
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Комбинированная терапия
Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3–5 с в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь.
Проводят девять 6-недельных циклов как показано в таблице 2. В циклах 1–4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2
Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой
Велкейд® 2 раза в неделю (циклы 1–4) | Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Велкейд® (1,3 мг/м2) | Дни 1-й и 4-й | Дни 8-й и 11-й | Период отдыха | Дни 22-й и 25-й | Дни 29-й и 32-й | Период отдыха | Мелфалан (9 мг/м2)
Пpеднизон (60 мг/м2) | Дни с 1-го по 4-й | Период отдыха | Велкейд® 1 раз в неделю (циклы 5–9) | Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Велкейд® (1,3 мг/м2) | День 1-й | День 8-й | Период отдыха | День 22-й | День 29-й | Период отдыха | Мелфалан (9 мг/м2)
Пpеднизон (60 мг/м2) | Дни с 1-го по 4-й | Период отдыха | Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии
Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд® совместно с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (ACH) — >1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклах лечения
Токсичность |
Лабораторные
показатели/условия введения |
Коррекция или отсрочка дозы |
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла |
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением |
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АСН ≤750/мкл в день введения препарата Велкейд® (кроме 1-го дня) |
Отложить введение препарата Велкейд® |
Несколько отсрочек введения в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) |
Дозу препарата Велкейд® снижают на 1 ступень (c 1,3 до 1,0 мг/м2 и с 1,0 до 0,7 мг/м2) |
Негематологическая токсичность >3 степени |
|
Применение препарата Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1,0 мг/м2 и с 1,0 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу (табл. 1). |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.
Способ применения
Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие методы асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Содержимое 10 мл флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3–5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Особые указанияЛечение препаратом Велкейд® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии препаратом Велкейд® наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд®.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Терапия препаратом Велкейд® часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения многочисленные другие препараты. Такие явления нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии препаратом Велкейд® ограничены.
Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающие лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.
В редких случаях при применении препарата Велкейд® наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и ощелачивание мочи.
При применении препарата Велкейд® у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Велкейд® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. ПроизводительBen Venue Laboratories Inc. (США).
Вторичная упаковка и выпускающий контроль: ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» (Россия). Условия храненияВ защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.Срок годности3 года. После приготовления — 8 ч, в оригинальном флаконе или шприце, при температуре не выше 25 °C.Синонимы нозологических группРубрика МКБ-10Синонимы заболеваний по МКБ-10 C90.0 Множественная миелома | Миелома | Миелома множественная | C85.1 B-клеточная лимфома неуточненная | B-клеточная неходжкинская лимфома | Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома | Фолликулярная В-клеточная лимфома | Химиоустойчивая В-клеточная неходжкинская лимфома |
Синонимы фармгруппФармгруппаСинонимы фармгруппы 0070 Другие противоопухолевые средства | Ингибитор протеасом | Ингибиторы протеасом | Интерфероны и интерлейкины | Препараты платины | Противоопухолевое средство — вакцина | Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы | Противоопухолевое средство, фермент | Противоопухолевые средства | Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинтирозинкиназы | Противоопухолевые средства, ферменты | Ферментные препараты | Ферменты, применяемые для лечения онкологических заболеваний | Фотосенсибилизирующее средство | Фотосенсибилизирующие средства | Цитостатические средства |
Цены в интернет-аптеках Москвы
Название препарата
Серия
Цена, руб.
Перейти в интернет-аптеку
Велкейд, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 3.5 мг; флакон (флакончик) 10 мл упаковка контурная ячейковая 1пачка картонная 1; код EAN: 4602243001620; № ЛС-000654, 2006-10-20 от Janssen-Cilag International N.V. (Бельгия); производитель: Ben Venue Laboratories Inc. (США) |
|
15000.00 |
|
ФармакодинамикаБортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсиноподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих.
Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
|