|
Фенитоин : cправка по взаимодействиям
Полное описание Рассчитать ИндексДоступности ПротивопоказанияГиперчувствительность, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия. Побочные действияГоловокружение, возбуждение, тремор, атаксия, нистагм, лихорадка, тошнота, рвота, изменение соединительной ткани (огрубение черт лица, контрактуры Дюпюитрена), кожные аллергические реакции (сыпь, зуд); при длительном применении (особенно у детей) — диспепсия, гиперплазия десен, остеопатии, гипокальциемия, мегалобластная анемия, реже — лимфоаденопатия, гирсутизм. ВзаимодействиеУскоряют биотрансформацию фенобарбитал и карбамазепин, замедляют (могут усиливать побочные эффекты) — изониазид и его производные, хлорамфеникол, кумарины, ацетилсалициловая кислота, дисульфирам. Не было отмечено признаков лекарственного взаимодействия фенитоина с агалсидазой альфа у пациентов, получавших оба ЛС в ходе клинических исследований. На фоне азитромицина (ингибирует микросомальное окисление) удлиняется T1/2, замедляется экскреция, увеличивается концентрация в крови и риск проявления токсичности. Комбинация алгелдрат+магния гидроксид замедляет абсорбцию фенитоина (интервал между приемом должен быть не менее 2 ч). Усиливает (взаимно) угнетение ЦНС. На фоне алтретамина снижается плазменный уровень и возможно развитие эпилептического припадка (требуется увеличение дозы фенитоина). Фенитоин при длительном назначении может нарушать обмен витамина D, кальция и приводить к развитию остеомаляции. На фоне в/в введения амиодарона снижается концентрация в плазме. Применение амлодипина (в составе комбинации амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид) вместе с фенитоином (индуктор изофермента CYP3A4) может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови; при совместном назначении следует контролировать содержание амлодипина в плазме крови. Фенитоин (индуктор биотрансформации) уменьшает концентрацию ампренавира в крови. Комбинация аскорбиновая кислота+кальция карбонат может уменьшать абсорбцию фенитоина (интервал между приемом должен составлять минимум 3 ч). При совместном применении ослабляется эффект миорелаксантов (ускоряется восстановление после нейро-мышечной блокады). На фоне ацетилсалициловой кислоты снижается общая концентрация в крови: фенитоин вытесняется из связи с белками и разрушается. Фенитоин (индуктор микросомальных ферментов печени) ускоряет деградацию и ослабляет эффекты беклометазона. Риск развития гепатотоксического действия парацетамола (в составе комбинации белладонны листьев экстракт+кофеин+парацетамол+теофиллин+фенобарбитал+цитизин+эфедрин) повышается при одновременном назначении фенитоина. Предполагается, что при совместном применении бозентана и фенитоина (индуктор изофермента CYP3A4) нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения бозентаном. При применении будесонида (в составе комбинации будесонид+формотерол) вместе с фенитоином возможно повышение метаболизма будесонида и снижение его системной концентрации. Фенитоин как индуктор CYP3A4 может ускорять биотрансформацию и увеличивать клиренс. Не влияет на эффективность. На фоне вакцины возможно изменение уровня в сыворотке. Индуцирует ферменты биотрансформации, особенно глюкуронозилтрансферазы, увеличивает клиренс. На фоне вальпроевой кислоты повышается концентрация свободной фракции в крови (фенитоин вытесняется из связи с белками) и снижается скорость деградации. При сочетанном применении возрастает риск развития внезапных судорожных припадков. Ускоряет биотрансформацию и ослабляет эффект. Допустимо сочетанное применение с фенитоином. На фоне галоперидола (снижает судорожный порог) ослабляется эффект. Повышает (взаимно) риск токсических проявлений. Длительное лечение фенитоином (индуцирует ферменты печени), в результате которого повышается клиренс половых гормонов, может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности комбинации гестоден+этинилэстрадиол. Фенитоин (индуктор изофермента CYP3A4) может повышать метаболизм, снижать концентрацию в плазме крови и эффективность гефитиниба. Фенитоин, ускоряя биотрансформацию, увеличивает клиренс, снижает уровень в крови и физиологическую активность. Фенитоин ослабляет эффект комбинации глибенкламид+метформин. Фенитоин ослабляет гипогликемический эффект. Фенитоин ослабляет эффект. При сочетанном применении может потребоваться коррекция дозы. Ускоряет биотрансформацию, значительно снижает T1/2 и концентрацию в плазме. Фенитоин (индуктор CYP3A4) может снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Фенитоин ускоряет (индуцирует CYP 450) биотрансформацию, снижает концентрацию дарунавира в крови и ослабляет эффект (сочетанное применение не рекомендуется). Фенитоин ускоряет биотрансформацию и уменьшает эффекты, в т.ч. вероятность развития и выраженность побочных. На фоне диазепама ослабляется эффект и не исключено учащение приступов grand mal, что может обусловить необходимость увеличения дозы. Фенитоин снижает эффект дигоксина. Применение фенитоина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. Женщине следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Может замедлять биотрансформацию (ингибирует CYP3A4) и значимо повышать Cmax (при сочетанном применении необходима осторожность). Дисульфирам замедляет биотрансформацию (ингибирует микросомальное окисление), значимо повышает Cmax фенитоина и риск интоксикации. Если применения комбинации фенитоина и дисульфирама нельзя избежать, следует проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в плазме в ходе и после лечения дисульфирамом, а при необходимости корректировать дозу. Фенитоин индуцирует монооксигеназы, ускоряет биотрансформацию, уменьшает концентрацию в плазме, Т1/2 и снижает эффект доксициклина. На фоне доксорубицина снижается уровень в крови. Омепразол (в составе комбинации домперидон+омепразол), являясь ингибитором цитохрома Р450, может повышать концентрацию и снижать выведение фенитоина (метаболизируется в печени при участии цитохрома CУР2С19), что в некоторых случаях может потребовать уменьшения его дозы. На фоне допамина может вызвать артериальную гипотензию, брадикардию. Применение фенитоина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к возрастанию клиренса этинилэстрадиола, что в свою очередь может привести к прорывным кровотечениям или снижению надежности контрацепции. Фенитоин замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), снижает концентрацию в крови и эффект (при сочетанном применении может потребоваться коррекция дозы). На фоне имипрамина снижается противосудорожный эффект. Фенитоин ослабляет гипогликемическое действие инсулина. Фенитоин ослабляет гипогликемическое действие инсулина. Фенитоин ослабляет гипогликемическое действие инсулина. Фенитоин ослабляет гипогликемическое действие инсулина. Фенитоин (индуктор микросомальных ферментов печени) увеличивает образование алкилирующих метаболитов. Фенитоин ускоряет биотрансформацию (индуктор микросомального окисления) и уменьшает концентрацию кальцитриола в крови. На фоне капецитабина повышается концентрация фенитоина в крови. На фоне карбамазепина ускоряется биотрансформация. Совместное назначение может изменять функции щитовидной железы. Сочетание кветиапина (по 250 мг 3 раза в день) и фенитоина (по 100 мг 2 раза в день) — индуктора изофермента CYPЗА4 цитохрома Р450 — в 5 раз повышало средний плазменный клиренс кветиапина после перорального приема; при совместном приеме могут потребоваться повышенные дозы кветиапина. На фоне кетоконазола (ингибирует CYP3A4) замедляется биотрансформация, повышаются концентрации в плазме и усиливается риск токсических проявлений. На фоне кеторолака ослабляется эффект и могут развиться судорожные припадки. На фоне кларитромицина (снижает активность CYP450) замедляется биотрансформация и увеличивается уровень в крови. Фенитоин усиливает (взаимно) риск поражения кроветворения; совместное применение противопоказано. При одновременном применении клозапина с фенитоином возможно увеличение концентрации фенитоина в плазме крови; возможно также вытеснение клозапина из участков его связывания с белками. При совместном применении с фенитоином (индуктор CYP3A и CYP2C) концентрация кломипрамина в плазме снижается. На фоне клопидогрела, ингибирующего в высоких концентрациях CYP2C9 (показано in vitro), может замедляться биотрансформация и увеличиваться концентрация в тканях. Ко-тримоксазол снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (удлиняет его T1/2 на 39% и снижает метаболический клиренс на 27%); на фоне ко-тримоксазола возрастает противоэпилептическая активность фенитоина. Фенитоин ускоряет биотрансформацию и снижает эффект колекальциферола. Как индуктор CYP450 ускоряет биотрансформацию и ослабляет эффект. Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо сочетанное применение. Фенитоин индуцирует активность цитохрома Р450, ускоряет биотрансформацию, может ослаблять контрацептивный эффект левоноргестрела. Фенитоин ускоряет биотрансформацию и снижает активность эстрадиола (в составе комбинации левоноргестрел+эстрадиол). Применение фенитоина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к повышению клиренса этинилэстрадиола в составе комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол, что в свою очередь может вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности комбинации левоноргестрел+этинилэстрадиол (во время приема фенитоина и в течение 7 дней после его отмены следует использовать барьерный метод контрацепции). Ослабляет эффект (ускоряет разрушение). С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с фенитоином (метаболизируется с помощью CYP2C9). Фенитоин повышает концентрацию в крови и риск развития побочных эффектов. Фенитоин (индуктор печеночных ферментов) повышает скорость элиминации и снижает терапевтическую эффективность метилпреднизолона (может потребоваться корректировка дозы). Фенитоин вытесняет метотрексат из связи с белками плазмы, повышает концентрацию свободной фракции метотрексата в крови, что может приводить к усилению эффектов, в т.ч. токсических. Фенитоин индуцирует микросомальное окисление, ускоряет биотрансформацию и уменьшает эффект метронидазола. При одновременном применении комбинации метронидазол+миконазол и фенитоина отмечается снижение концентрации метронидазола в крови при одновременном повышении концентрации фенитоина. Фенитоин ослабляет гипогликемический эффект метформина. При кратковременном применении усиливает эффект, при постоянном — ослабляет. Фенитоин (индуктор цитохрома Р450) повышает клиренс миртазапина в 2 раза и снижает его плазменную концентрацию на 45% (при одновременном приеме может потребоваться увеличение дозы миртазапина). На фоне напроксена повышается риск проявлений токсичности. Одновременное применение окскарбазепина в высоких дозах (окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит являются ингибиторами цитохрома CYP2C19) и фенитоина (метаболизируется с участием CYP2C19) может привести к их взаимодействию: концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40% при одновременном назначении окскарбазепина в дозе 1200 мг/сут и выше; может потребоваться уменьшение дозы фенитоина. На фоне омепразола (ингибитор микросомального окисления) замедляется биотрансформация и усиливается эффект. Фенитоин индуцирует CYP450, ускоряет биотрансформацию, увеличивает клиренс и уменьшает Т1/2. Пантопразол совместим с фенитоином (метаболизируется при участии ферментной системы цитохрома Р450). При использовании комбинации парацетамол+аскорбиновая кислота вместе с фенитоином значительно повышается риск развития гепатотоксического действия. Фенитоин (индуктор микросомального окисления) уменьшает анальгетический эффект комбинации парацетамол+трамадол и его длительность. Риск развития гепатотоксического действия парацетамола повышается при одновременном назначении комбинации парацетамол+фенилэфрин+хлорфенамин и фенитоина (индуктор микросомальных ферментов печени). Фенитоин индуцирует микросомальное окисление, уменьшает концентрацию в крови и антидепрессивный эффект пароксетина. На фоне пироксикама увеличивается концентрация фенитоина в крови. На фоне ранитидина замедляется биотрансформация. Фенитоин ослабляет гипогликемический эффект; при совместном назначении необходим контроль содержания глюкозы в крови. Совместное применение ривароксабана с фенитоином (сильный индуктор CYP3A4) может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме (клинически незначимо). Ускоряет биотрансформацию (индуцирует цитохром Р450) и снижает эффект. В клинических исследованиях не было отмечено нежелательных явлений при применении севофлурана у больных, которые принимали фенитоин (активно связывается с белками и имеет низкий Vd). Возможно фармакокинетическое взаимодействие солифенацина (метаболизируется CYP3A4) с фенитоином (индуктор CYP3A4). Фенитоин ускоряет биотрансформацию (индуцирует CYP3A4), понижает уровень сорафениба в крови и ослабляет эффект. На фоне сукральфата понижается всасывание фенитоина. Фенитоин (индуктор CYP3A4) может существенно снизить концентрацию такролимуса в крови; при совместном назначении может потребоваться увеличение дозировки такролимуса почти у всех пациентов.
Такролимус повышает уровень фенитоина в крови. На фоне тегафура может усиливаться эффект фенитоина. Увеличивает концентрацию в крови (при сочетанном применении необходима осторожность). На фоне тиклопидина увеличивается концентрация фенитоина в крови (может потребоваться коррекция дозы). Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP2C), может повышать уровень в крови и увеличить риск токсических проявлений (при сочетанном применении необходима осторожность). Фенитоин снижает (вдвое) концентрацию в крови. На фоне топирамата (угнетает изоформу цитохрома Р450 — CYP2Cmeph) может повышаться уровень в плазме и развиваться проявления токсичности. Фенитоин ускоряет биотрансформацию; при одновременном назначении может потребоваться увеличенная доза. Фенитоин (сильный индуктор CYP3A4) снижает Css торемифена в сыворотке и тем самым ускоряет метаболизм (может понадобиться повышение дозы торемифена).
При одновременном применении фенитоина (субстрат CYP2C9 с узким терапевтическим индексом) с торемифеном (слабый ингибитор CYP2C9) необходима осторожностью и тщательный мониторинг (например, концентрации фенитоина (если возможно), соответствующих лабораторных маркеров, а также симптомов усиления воздействия). В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими фенитоин (метаболизируется посредством изоферментов CYP450). Для обеспечения терапевтического действия фенитоина, возможно, потребуется увеличение его дозы. Учитывая длительный T1/2 тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии. На фоне тразодона увеличивается концентрация фенитоина в плазме. Совместное применение с фенитоином ослабляет действие уденафила (фенитоин может ускорить метаболизм уденафила). На фоне фамотидина угнетается биотрансформация. Фенитоин ускоряет биотрансформацию, понижает концентрацию фелодипина в крови и снижает его эффект. На фоне флувоксамина повышается концентрация фенитоина в крови. Фенитоин ускоряет биотрансформацию (индуцирует печеночные ферменты), увеличивает клиренс флудрокортизона. На фоне флуконазола замедляется биотрансформация и увеличивается плазменная концентрация фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке. Увеличивает концентрацию в крови и повышает вероятность токсических проявлений (при сочетанном применении необходима осторожность). Не изменяет (взаимно) эффект; допустимо совместное применение. Фенитоин индуцирует CYP4503A, ускоряет биотрансформацию циклоспорина, уменьшает концентрацию в тканях; совместное применение требует повышения дозы. Применение фенитоина (индуцирует микросомальные ферменты печени) может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что в свою очередь может привести к прорывным маточным кровотечениям или снижению надежности контрацепции при приеме комбинации ципротерон+этинилэстрадиол (во время приема фенитоина и в течение 28 дней после его отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции). На фоне ципрофлоксацина возможно изменение плазменного уровня; одновременное применение требует осторожности. Фенитоин ослабляет эффект (при длительном предшествующем применении). Совместное применение эзомепразола (ингибитор CYP2C19) с фенитоином (субстрат CYP2C19) может привести к повышению концентрации фенитоина в плазме, что, в свою очередь, может потребовать снижения его дозы. Так, назначение эзомепразола в дозе 40 мг приводило к повышению остаточной концентрации фенитоина у пациентов с эпилепсией на 13%. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене. На фоне эритромицина (блокирует биотрансформацию) усиливаются эффекты фенитоина, в т.ч. вероятность развития и выраженность побочных. На фоне этосуксимида может увеличиваться уровень фенитоина в крови. Этравирин нельзя применять одновременно с фенитоином (индуктор изоферментов системы CYP450), поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта этравирина.
|